Uno studio di fase II su nivolumab in pazienti con alterazioni genetiche nella riparazione e risposta al danno del DNA che hanno progredito dopo il trattamento standard per tumori solidi metastatici

Criterio di inclusione:

1. Il paziente ha una diagnosi confermata istologicamente e/o citologicamente di tumori del colon, dello stomaco, delle vie biliari, della mammella, della vescica e delle vie urinarie superiori, dell'endometrio, delle ovaie, della prostata e di altri tumori.
2. Alterazioni nella riparazione del danno al DNA e nei geni di risposta valutati mediante sequenziamento di nuova generazione (analisi del pannello K-MASTER di ≥370 geni)
3. Progressione dopo almeno chemioterapia sistemica di prima linea per impostazione metastatica.
4. ≥ 1 lesione/i misurabile/i secondo RECIST 1.1.
5. Malattia avanzata o metastatica non resecabile.
6. Età superiore ai 20 anni.
7. ECOG 0-1, ma decisione definitiva da parte del clinico.

8. Adeguate funzioni degli organi.

   1. Funzione del midollo osseo: Emoglobina ≥ 9,0 g/dL, ANC ≥ 1.500/mm3, piastrine ≥ 100.000/mm3
   2. Funzioni epatiche: bilirubina ≤ 1,5 X ULN, AST/ALT ≤ 2,5 X ULN (≤ 5 X ULN in caso di metastasi epatiche)
   3. Funzioni renali: Cr sierica ≤ 1,5 X ULN o CCr calcolata (Cockroft) ≥ 30 ml/min
9. Essere disposti e in grado di rispettare il protocollo per tutta la durata dello studio.
10. Fornire il consenso informato scritto prima delle procedure di screening specifiche dello studio, con la consapevolezza che il paziente ha il diritto di ritirare lo studio in qualsiasi momento, senza pregiudizio.
11. I soggetti di sesso femminile devono avere un potenziale non riproduttivo (≥ 60 anni e assenza di mestruazioni per ≥ 1 anno senza una causa medica alternativa, o storia di isterectomia, o storia di legatura delle tube bilaterale, o storia di ovariectomia bilaterale) o devono avere un test di gravidanza su siero negativo all'ingresso nello studio.
12. Le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione altamente efficiente dalla firma del modulo IC fino ad almeno 6 mesi dopo l'ultima somministrazione del farmaco oggetto dello studio.

Criteri di esclusione:

1. Qualsiasi precedente trattamento con inibitore PD-1 o PD-L1.
2. Ricezione dell'ultima dose di chemioterapia ≤ 28 giorni prima della prima dose dei farmaci in studio.

3. Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressivi entro 28 giorni prima della prima dose di nivolumab, con le eccezioni per quanto segue:

   1. steroidi intranasali, inalatori, topici o iniezione locale di steroidi (ad es. iniezione intra-articolare);
   2. Corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche ≤ 10 mg/die di prednisone o equivalente;
   3. Steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (ad es. premedicazione con TAC).
4. - Storia concomitante o precedente di un altro tumore primario entro 3 anni prima della randomizzazione ad eccezione del carcinoma cervicale in situ trattato in modo curativo, carcinoma cutaneo non melanomatoso, carcinoma della vescica superficiale (pTis e pT1) e carcinoma tiroideo trattato in modo curativo di qualsiasi stadio. Concorrente, confermato istologicamente, carcinoma tiroideo non resecato senza metastasi a distanza potrebbe essere consentito con l'accordo del ricercatore capo principale.
5. Metastasi incontrollate del SNC; consentito se asintomatico o neurologicamente stabile.
6. Sarebbe consentita una precedente radioterapia, ma all'ingresso nello studio dovrebbero essere presenti lesioni valutabili non irradiate.
7. La radioterapia durante il trattamento in studio non è consentita, ma se il ricercatore locale decide che la radioterapia deve essere somministrata durante i trattamenti in studio, deve essere convinto che non vi siano prove di progressione della malattia con il consenso del capo ricercatore principale.
8. Malattia cardiovascolare clinicamente significativa (cioè attiva): incidente vascolare cerebrale/ictus (<6 mesi prima dell'arruolamento), infarto del miocardio (<6 mesi prima dell'arruolamento), angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia (≥ New York Heart Association Classificazione Classe II ) o gravi aritmie cardiache che richiedono farmaci.
9. Malattia autoimmune attiva o precedentemente documentata negli ultimi 2 anni; sono ammessi soggetti con diabete di tipo I, vitiligine, psoriasi o patologie ipo o ipertiroidee che non necessitano di trattamento immunosoppressivo.
10. Malattia infiammatoria intestinale attiva o precedentemente documentata.
11. Storia di precedente immunodeficienza.
12. Storia del trapianto d'organo allogenico.
13. Ipersensibilità grave nota in precedenza al prodotto sperimentale o a qualsiasi componente nelle sue formulazioni, incluse reazioni di ipersensibilità grave nota agli anticorpi monoclonali (NCI CTCAE v4.03 Grado ≥ 3)
14. Diagnosi clinica di tubercolosi attiva.
15. La vaccinazione entro 4 settimane dalla prima dose di nivolumab e durante le sperimentazioni è vietata ad eccezione della somministrazione di vaccini inattivati
16. Storia nota di test positivi per l'HIV
17. Infezione da virus dell'epatite B (HBV) o da virus dell'epatite C (HCV) allo screening (antigene di superficie dell'HBV positivo o RNA dell'HCV se il test di screening per gli anticorpi anti-HCV è positivo). Ad eccezione dell'infezione da HBV risolta (come evidenziato dall'anticorpo di superficie dell'HBV rilevabile, dall'anticorpo core dell'HBV rilevabile, dal DNA dell'HBV non rilevabile e dall'antigene di superficie dell'HBV non rilevabile) o dall'infezione cronica da HBV (come evidenziato dall'antigene di superficie dell'HBV rilevabile o dal DNA dell'HBV). I soggetti con infezione cronica da HBV devono avere HBV DNA <100IU/ml e devono essere in terapia antivirale)
18. - Chirurgia maggiore o lesione traumatica significativa entro 28 giorni prima del trattamento in studio.
19. Ferita non cicatrizzante, ulcera o frattura ossea.
20. Prove attuali di sanguinamento gastrointestinale significativo o ostruzione (imminente).
21. Partecipazione concomitante ad un altro studio clinico.
22. Gravidanza di soggetti in allattamento. Le donne in età fertile devono sottoporsi al test di gravidanza entro 7 giorni e un risultato negativo deve essere documentato prima dell'inizio del trattamento in studio.
23. Abuso di sostanze, condizioni mediche, psicologiche o sociali che possono interferire con la partecipazione del soggetto allo studio o la valutazione dei risultati dello studio.
24. Infezione attiva che richiede una terapia sistemica.
25. Tossicità persistente correlata alla terapia precedente (NCI CTCAE v. 4.03 Grado > 1); tuttavia, sono accettabili alopecia, neuropatia sensoriale di Grado ≤ 2 o altro Grado ≤ 2 che non costituisca un rischio per la sicurezza in base al giudizio dello sperimentatore.
26. Altre gravi condizioni mediche acute o croniche tra cui colite, malattia infiammatoria intestinale, polmonite, fibrosi polmonare o condizioni psichiatriche tra cui ideazione o comportamento suicidario recente (nell'ultimo anno) o attivo; o anomalie di laboratorio che possono aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del trattamento dello studio o possono interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e, a giudizio dello sperimentatore, renderebbero il paziente non idoneo per l'ingresso in questo studio.
27. Paziente che non può rispettare il protocollo e che non è disposto a rispettare il protocollo.