Luftforurening (PM2.5) om accelereret åreforkalkning: En Montelukast-interventionsundersøgelse i modernisering af Kina

2. Introduktion Åreforkalkningsrelaterede komplikationer, især slagtilfælde og koronararteriesygdomme, er de vigtigste sundhedsproblemer i moderniserede samfund, idet de er den førende dødsårsag på verdensplan. Ud over traditionelle kardiovaskulære (CV) risikofaktorer såsom fedme, hypertension, dyslipidæmi, diabetes mellitus, tobaksbrug og fysisk inaktivitet, har luftforurening med partikler (PM) vist sig at være forbundet med kardiovaskulær morbiditet og dødelighed i store epidemiologiske undersøgelser. [1-3] Langvarig eksponering for forhøjede PM-niveauer kan reducere den forventede levetid, især partikler med en aerodynamisk diameter

Vi har tidligere undersøgt 1656 kinesiske voksne i det sydlige og nordlige Kina i 1996 til 2007 med PM2.5-koncentrationer fra 34 til 94 ug/m3. PM2.5 var signifikant relateret til prognostiske aterosklerotiske surrogater, dvs. brachial flow-medieret dilatation (FMD) og carotis intima media thickness (IMT), uafhængigt af traditionelle risikofaktorer.[10] Vores CATHAY-studie understøtter en hypotese om, at PM2.5-luftforurening er stærkt korreleret med tidlig aterosklerotisk proces i moderniseringen af ​​Kina.

Montelukast er blevet brugt med succes og bevist sikkert til forebyggelse af astmaepisoder, der formodes at være udløst af allergisk-relaterede betændelser i luftvejene. Lignende inflammatorisk proces i lunger og efterfølgende ved blodkar kan være impliceret i PM2.5-relateret accelereret åreforkalkning. [9]

3. Mål og hypoteser, der skal testes: PM2.5-luftforurening har vist sig at accelerere aterosklerotisk proces i Hong Kong og det kinesiske fastland (CATHAY-undersøgelse). For yderligere at teste denne indledende hypotese sigter denne interventionelle delundersøgelse

1) At evaluere virkningen af ​​antiinflammatorisk middel Montelukast-behandling på prædiktive aterosklerose-surrogater (FMD & IMT).

2) At evaluere mekanismen involveret i PM2.5-relateret vaskulær dysfunktion ved at overvåge ændringer i systemiske inflammatoriske markører (trombocyttal, HsCRP og fibrinogen).

4. Undersøgelsesplan

4.1 Indvirkningen af ​​interventionsmidler på MKS og carotis IMT hos voksne, der arbejder (120 voksne i Hong Kong og 80 voksne i Chongqing)

Inklusion

• asymptomatiske voksne
• i alderen 30-60 år med
• køn: mand eller kvinde
• overensstemmelse mellem luftforurening i hjemmet og på arbejdspladsen

Højeksponeringsgruppe: 60 voksne, med PM2,5-koncentrationseksponering >30ug/m3, både i bopæl og på arbejde.

Lav eksponeringsgruppe: 60 køns- og aldersmatchede asymptomatiske voksne med PM2,5 eksponering

Undtagelse:

• Dem med familiehistorie med slagtilfælde, hjerte-kar-sygdomme
• Hypertension med blodtryk >150/90 mmHg
• Diabetes mellitus
• Overvægt/fedme (BMI >25 kg/M2)
• Cigaretrygning eller tidligere ryger
• Kendt dyslipidæmi defineret som LDL-C >4,1 mmol/l og triglycerid >3,0 mmol/l.
• Fysisk inaktivitet, med ugentlig fritidsmotion mindre end 0,5 time
• Kontinuerlig brug af vitaminer eller naturlægemidler i det seneste år.

Studere design:

Et flowchart-figur i bilag 1 illustrerer de vigtigste procedurer for den foreslåede undersøgelse. Brachial flow-medieret dilatation før og efter Montelukast intervention vil blive sammenlignet mellem kontrol- og interventionsgruppen.

Metoder Efter informeret skriftligt samtykke vil disse deltagere (60 voksne i Hong Kong og 40 voksne i Chongqing) blive randomiseret til at tage Montelukast 10 mg/dagligt eller billedmatchet placebo (60 voksne i Hong Kong og 40 voksne i Chongqing) i 26 uger.

Uge-0 Uge-13 Uge-26 Sundhedsundersøgelse + 0 + Vaskulær undersøgelse + 0 + Blodprøve + 0 + PM2.5 Evaluering + 0 + Medicinafsendelse + + 0 Overholdelsesvurdering 0 + +

• Indsamling af sundhedsdata:

  1. Spørgeskema - Alle voksne forsøgspersoner vil blive interviewet og forpligtet til at udfylde et detaljeret spørgeskema vedrørende deres individuelle og familiehistorie med hjerte-kar-sygdomme, hypertension, diabetes og nuværende brug af medicin. Der vil blive indsamlet oplysninger om socioøkonomisk status og livsstil. Vigtige faktorer forbundet med PM-eksponering, såsom transport mellem arbejde og hjem, miljømæssig tobaksbrug (ETS), varighed af ophold, boligrenovering, brug af madlavning/opvarmning og brug af røgelse og myggespiraler vil også blive registreret.
  2. Helbredsundersøgelse - Hver deltager vil modtage en helbredsundersøgelse, og deres vægt og højde, blodtryk, kropsmasseindeks (BMI) og vente-hofteomkredsforhold (WHR) vil blive målt, når de er iført let tøj og ingen sko.
  3. Blodprøve: Der tages 10 ml fastende blod for blodplader, fastende glukose, kolesterol med lav densitet, hsC-reaktivt protein og fibrinogen.

• Vaskulære studier

  1. Endotelfunktionen, (flowmedieret dilatation, FMD) af brachialisarterien vil blive undersøgt ved brug af ultralyd med høj opløsning, som beskrevet tidligere. [11, 12] Brug af en lineær array-transducer (L10-5) med en medianfrekvens på 7,5MHz og et standard Advanced Technology Laboratories 3000- eller Sonosite-system og placering af en underarms-tourniquet-manchet for at inducere reaktiv hyperæmi ved deflation. Scanninger vil blive erhvervet i hvile under reaktiv hyperæmi (for at inducere flow-medieret endotel-afhængig dilatation, FMD). MKS vil blive udtrykt som % af dilatation fra baseline kardiameter normaliseret med karstamme.
  2. Carotis intima-media thickness (CIMT) måling - B-mode ultralydsundersøgelser vil blive udført ved hjælp af X12-3 probe med en 7 MHz scanningsfrekvens lineær array transducer. Alle carotisscanninger vil blive udført ved standardiseret scanningsprotokol for højre og venstre halspulsårer som beskrevet af Salonen og Salonen [13] og Touboul et al [14], ved hjælp af billeder af den fjerneste væg af de distale 10 mm af de fælles carotisarterier , og en verificeret automatisk kant-detektering og måling softwarepakke, som vi beskrev tidligere. [11-12, 15-16] Inter-observatørvariabiliteten af ​​gennemsnitlig IMT er 0,003 til 0,011 mm (CV 0,998%).
• Indsamling af eksponeringsdata for luftforurening:

Måling af luftforurenende stoffer i hjemmet og på arbejdspladsen vil fokusere på PM2,5 og PM10.

Vi skal måle PM2.5- og PM10-forureningsniveauer i hjemmet og på arbejdspladsen to gange (varme og kølige årstider) ved hjælp af en praktisk bærbar PM2.5-enhed. Mikromiljømeteorologiske PM2.5- og PM10-data, hjemme og på arbejdspladsen, vil blive kombineret og sammenlignet med data ved hjælp af modelleringsteknikker.

Estimeret eksponering for PM2,5/PM10 for hver deltager:

Detaljer om metoden og dens verifikation ved hjælp af PM2.5/ PM10-data fra Hong Kong og Kina er allerede blevet offentliggjort (17, 18). Ændring af bopælsadresse under opfølgning vil blive taget i betragtning.

5. Betydning og potentiale: Den foreslåede undersøgelse kan tjene som en baseline for kohortemodelstudier i den nærmeste fremtid til sammenligning med andre vaskulære epidemiologiske data og interventionsstrategier i det kinesiske fastland.

At undersøge sammenhængen mellem luftforurening med partikler (PM) og åreforkalkning i voksenalderen vil forbedre vores evner til at belyse de mekanismer, der ligger til grund for virkningerne af PM på åreforkalkningssygdom. Efterfølgende vil det hjælpe med at udvikle passende strategier til både kontrol med PM luftforurening (ved lovgivning) og forebyggelse af aterosklerotiske sygdomme, såsom aerosolfiltre, ansigtsmasker, visse helsekost eller næringsstoffer (Aloe), statiner eller leukotrienmodifikatorer ( Montelukast) medicin. Et stort antal kinesere vil blive udsat for PM luftforurening gennem deres livsforløb.

6. Overholdelse af Helsinki-erklæringen Designet, metoden og gennemførelsen af ​​projektet er i overensstemmelse med Helsinki-erklæringen.

7. Overholdelse vil ICH-GCP. De anvendte lægemidler er frit kommercielt tilgængelige i Hong Kong Pharmacological Registry og er i overensstemmelse med ICH-GCP.

8. Databehandling og analyse Power Calculation: Proc Power i STS 9.2 statistiske pakker (SAS institute Inc. Comy. NC, US) blev brugt til at beregne prøvestørrelsen for MKS og carotis IMT. Data fra vores tidligere undersøgelser af voksne i Hong Kong og det kinesiske fastland viste, at den gennemsnitlige MKS er 6-8%+/-1,3% hos ellers raske voksne i alderen 30-60 år, og carotis IMT er 0,55-0,68mm+/-0,1 mm. Ud fra en antagelse om post-montelukast-behandling vil mund- og klovsyge i armene forbedres til 6,7-8,7+/-1,4 % hos voksne, og carotis IMT vil reducere til 0,51-0,61 mm+/-0,11 mm, rekruttering af 114 kinesiske voksne (57 i hver gruppe) vil være tilstrækkeligt drevet (80 %) til at påvise en gruppeforskel i MKS på 1,2 % og i CIMT på 0,1 mm (12 %) mellem de to behandlingsgrupper. Hos gamle voksne rapporterede Kunzli en forskel i CIMT på 12,1 % i eksponering på 20 ug/m3 forskel i PM2,5-forurening.[19]

Dataanalyse: Statistisk analysesystem 9.2 vil blive brugt til alle statistiske analyser. De primære endepunkter er brachial FMD og carotis IMT, serologiske inflammatoriske biomarkører (Platelet hsCRP og Fibrinogen) er sekundære endepunkter. Studerendes T-test vil blive brugt til at opdage gruppeforskelle på MKS og CIMT. Multivariat lineær og logistisk regression vil blive brugt til at beregne risikostørrelsen ved Montelukast vs. placebo og til at kontrollere for potentielle konfoundere såsom forskellige traditionelle kardiovaskulære risikofaktorer.