Inquinamento atmosferico (PM2.5) sull'aterosclerosi accelerata: uno studio interventistico di Montelukast nella modernizzazione della Cina

2. Introduzione Le complicazioni legate all'aterosclerosi, in particolare l'ictus e la malattia coronarica, sono i problemi sanitari più importanti nelle società modernizzate, essendo la principale causa di morte in tutto il mondo. Oltre ai tradizionali fattori di rischio cardiovascolare (CV) come obesità, ipertensione, dislipidemia, diabete mellito, uso di tabacco e inattività fisica, è stato dimostrato che l'inquinamento atmosferico da particolato (PM) è associato a morbilità e mortalità cardiovascolare in ampi studi epidemiologici. [1-3] L'esposizione a lungo termine a livelli elevati di PM può ridurre l'aspettativa di vita, in particolare il particolato con un diametro aerodinamico

Abbiamo precedentemente studiato 1656 adulti cinesi nel sud e nel nord della Cina dal 1996 al 2007 con concentrazioni di PM2,5 comprese tra 34 e 94 ug/m3. Il PM2.5 era significativamente correlato ai surrogati aterosclerotici prognostici, ad esempio dilatazione mediata dal flusso brachiale (FMD) e spessore dell'intima media carotidea (IMT), indipendentemente dai fattori di rischio tradizionali.[10] Il nostro studio CATHAY supporta l'ipotesi che l'inquinamento atmosferico da PM2.5 sia fortemente correlato con il processo aterosclerotico precoce nella modernizzazione della Cina.

Montelukast è stato utilizzato con successo e si è dimostrato sicuro per la prevenzione degli episodi di asma, che si suppone siano scatenati da infiammazioni allergiche delle vie respiratorie. Un simile processo infiammatorio a livello polmonare e successivamente a livello dei vasi sanguigni può essere implicato nell'aterosclerosi accelerata correlata al PM2.5. [9]

3. Obiettivi e ipotesi da testare: è stato dimostrato che l'inquinamento atmosferico da PM2.5 accelera il processo aterosclerotico a Hong Kong e nella Cina continentale (studio CATHAY). Per testare ulteriormente questa ipotesi iniziale, questo sottostudio interventistico mira

1) Valutare l'impatto del trattamento con l'agente antinfiammatorio Montelukast sui surrogati predittivi dell'aterosclerosi (FMD e IMT).

2) Valutare il meccanismo coinvolto nella disfunzione vascolare correlata al PM2.5 monitorando i cambiamenti nei marcatori infiammatori sistemici (conta piastrinica, HsCRP e fibrinogeno).

4. Piano di indagine

4.1 L'impatto degli agenti interventistici sull'afta epizootica e sull'IMT carotideo nei soggetti adulti che lavorano (120 adulti a Hong Kong e 80 adulti a Chongqing)

Inclusione

• adulti asintomatici
• di età compresa tra 30 e 60 anni con
• genere: maschio o femmina
• concordanza tra inquinamento domestico e lavorativo

Gruppo ad alta esposizione: 60 adulti, con esposizione a concentrazione di PM2.5 >30ug/m3, sia a domicilio che al lavoro.

Gruppo a bassa esposizione: 60 adulti asintomatici di pari sesso ed età con esposizione a PM2.5

Esclusione:

• Quelli con storia familiare di ictus, malattie cardiovascolari
• Ipertensione con pressione arteriosa >150/90 mmHg
• Diabete mellito
• Sovrappeso/obesità (BMI >25kg/M2)
• Fumo di sigaretta o ex fumatore
• Dislipidemia nota definita come C-LDL >4,1mmol/l e trigliceridi >3,0mmol/l.
• Inattività fisica, con esercizio settimanale per il tempo libero inferiore a 0,5 ore
• Uso continuo di vitamine o medicinali a base di erbe nell'ultimo anno.

Disegno dello studio:

Una figura del diagramma di flusso nell'allegato 1 illustra le principali procedure per lo studio proposto. La dilatazione brachiale flusso-mediata prima e dopo l'intervento con Montelukast sarà confrontata tra il gruppo di controllo e quello di intervento.

Metodi Dopo il consenso informato scritto, questi partecipanti (60 adulti a Hong Kong e 40 adulti a Chongqing) saranno randomizzati per assumere Montelukast 10 mg/die o placebo corrispondente all'immagine (60 adulti a Hong Kong e 40 adulti a Chongqing) per 26 settimane.

Settimana-0 Settimana-13 Settimana-26 Visita sanitaria + 0 + Studio vascolare + 0 + Analisi del sangue + 0 + Valutazione PM2.5 + 0 + Invio di farmaci + + 0 Valutazione della conformità 0 + +

• Raccolta di dati sanitari:

  1. Questionario - Tutti i soggetti adulti saranno intervistati e dovranno compilare un questionario dettagliato riguardante la loro storia individuale e familiare di malattie cardiovascolari, ipertensione, diabete e uso attuale di farmaci. Verranno raccolte informazioni sullo stato socio-economico e sullo stile di vita. Verranno registrati anche importanti fattori associati all'esposizione al particolato, come il trasporto tra lavoro e casa, uso ambientale di tabacco (ETS), durata della residenza, ristrutturazione della casa, uso di cucina/riscaldamento e uso di incenso e zanzariere.
  2. Esame sanitario - Ogni partecipante riceverà un esame sanitario e verranno misurati il ​​peso e l'altezza, la pressione sanguigna, l'indice di massa corporea (BMI) e il rapporto della circonferenza dell'anca (WHR) quando indossano abiti leggeri e senza scarpe.
  3. Esame del sangue: verranno prelevati 10 ml di sangue a digiuno per piastrine, glicemia a digiuno, colesterolo a bassa densità, proteine ​​hsC-reattive e fibrinogeno.

• Studi vascolari

  1. La funzione endoteliale (dilatazione mediata dal flusso, FMD) dell'arteria brachiale sarà studiata mediante ultrasuoni ad alta risoluzione, come descritto in precedenza. [11, 12] Utilizzo di un trasduttore lineare (L10-5) con una frequenza mediana di 7,5 MHz e un sistema standard Advanced Technology Laboratories 3000 o Sonosite e posizionamento del bracciale del laccio emostatico sull'avambraccio per indurre iperemia reattiva allo sgonfiamento. Le scansioni saranno acquisite a riposo, durante l'iperemia reattiva (per indurre la dilatazione flusso-mediata endotelio-dipendente, FMD). L'afta epizootica sarà espressa come % di dilatazione rispetto al diametro del vaso basale normalizzato con lo strain del vaso.
  2. Misurazione dello spessore intima-media carotideo (CIMT) - Gli esami ecografici B-mode verranno eseguiti utilizzando la sonda X12-3 con un trasduttore lineare a frequenza di scansione di 7 MHz. Tutte le scansioni carotidee saranno eseguite mediante protocollo di scansione standardizzato per le arterie carotidi destra e sinistra come descritto da Salonen e Salonen [13] e Touboul et al [14], utilizzando immagini della parete distale dei 10 mm distali delle arterie carotidi comuni e un pacchetto software di misurazione e rilevamento automatico verificato dei bordi, come descritto in precedenza. [11-12, 15-16] La variabilità inter-osservatore dell'IMT medio è compresa tra 0,003 e 0,011 mm (CV 0,998%).
• Raccolta di dati sull'esposizione all'inquinamento atmosferico:

La misurazione degli inquinanti atmosferici a casa e sul posto di lavoro si concentrerà su PM2,5 e PM10.

Misureremo i livelli di inquinanti PM2.5 e PM10 nelle case e sul posto di lavoro due volte (stagioni calde e fredde) con un pratico dispositivo portatile PM2.5. I dati meteorologici del microambiente PM2.5 e PM10, a casa e sul posto di lavoro, saranno combinati e confrontati con i dati utilizzando tecniche di modellazione.

Stima dell'esposizione a PM2,5/PM10 per ciascun partecipante:

Dettagli della metodologia e della sua verifica utilizzando PM2.5/ I dati sul PM10 di Hong Kong e Cina sono già stati pubblicati (17, 18). Verrà preso in considerazione il cambio di indirizzo di residenza durante il follow-up.

5. Significato e potenziale: lo studio proposto può servire come base per lo studio del modello di coorte nel prossimo futuro, per il confronto con altri dati epidemiologici vascolari e strategie di intervento nella Cina continentale.

Indagare la relazione tra inquinamento atmosferico da particolato (PM) e aterosclerosi nell'età adulta lavorativa migliorerà le nostre capacità di chiarire i meccanismi alla base degli effetti del PM sulla malattia aterosclerotica. Successivamente, contribuirà a sviluppare strategie adeguate sia per il controllo dell'inquinamento atmosferico da PM (da parte della legislazione) sia per la prevenzione delle malattie aterosclerotiche, come filtri aerosol, maschere facciali, alcuni alimenti o nutrienti salutari (Aloe), statine o modificatori dei leucotrieni ( Montelukast) medicinali. Ci si aspetta un numero enorme di cinesi esposti all'inquinamento atmosferico da PM nel corso della loro vita.

6. Conformità alla Dichiarazione di Helsinki La progettazione, la metodologia e la conduzione del progetto sono conformi alla Dichiarazione di Helsinki.

7. La conformità sarà ICH-GCP. I medicinali utilizzati sono liberamente disponibili in commercio nel registro farmacologico di Hong Kong e conformi a ICH-GCP.

8. Elaborazione e analisi dei dati Calcolo della potenza: la potenza proc nei pacchetti statistici STS 9.2 (SAS Institute Inc. Como. NC, US) è ​​stato utilizzato per calcolare la dimensione del campione per l'afta epizootica e l'IMT carotideo. I dati dei nostri precedenti studi sugli adulti a Hong Kong e nella Cina continentale hanno mostrato che l'afta epizootica media è del 6-8% +/- 1,3% negli adulti altrimenti sani di età compresa tra 30 e 60 anni e l'IMT carotideo è di 0,55-0,68 mm +/- 0,1 mm. Assumendo il trattamento post Montelukast, l'afta epizootica brachiale migliorerà a 6,7-8,7+/-1,4% negli adulti e l'IMT carotideo si ridurrà a 0,51-0,61 mm+/-0,11 mm, il reclutamento di 114 adulti cinesi (57 in ciascun gruppo) sarà adeguatamente potenziato (80%) per rilevare una differenza di gruppo nell'afta epizootica dell'1,2% e nel CIMT di 0,1 mm (12%) tra i due gruppi di trattamento. Negli anziani, Kunzli ha riportato una differenza nel CIMT del 12,1% nell'esposizione di 20ug/m3 di differenza nell'inquinamento da PM2,5.[19]

Analisi dei dati: il sistema di analisi statistica 9.2 verrà utilizzato per tutte le analisi statistiche. Gli endpoint primari sono l'afta epizootica brachiale e l'IMT carotideo, i biomarcatori infiammatori sierologici (piastrine hsCRP e fibrinogeno) sono endpoint secondari. I test T degli studenti saranno utilizzati per rilevare differenze di gruppo su FMD e CIMT. Verrà utilizzata la regressione lineare e logistica multivariata per calcolare l'entità del rischio di Montelukast rispetto al placebo e per controllare potenziali fattori confondenti come vari fattori di rischio cardiovascolare tradizionali.