Effekt og sikkerhed af anlotinib, irinotecan og temozolomid til behandling af refraktær eller tilbagevendende neuroblastom hos børn: et åbent, enkeltarms, enkeltcenter, fase II klinisk studie

Inklusionskriterier:

1. Skriftligt informeret samtykke blev underskrevet før optagelse;
2. Under 21 år, både mænd og kvinder;
3. Patienter med fjernmetastaser eller lokalt fremskreden neuroblastom vurderet af forskerne som uegnede til kirurgisk behandling;
4. Ifølge RECIST v1.1 blev mindst én målbar læsion bedømt ved CT eller MR;
5. Patienter, der har brugt mindst ét ​​kemoterapiregime (inklusive antracyklin) til behandling og er vurderet som sygdomsprogression eller utålelige i henhold til RECIST 1.1;
6. PS-score: 0-1 (for amputerede kan den lempes til 2); den forventede overlevelsestid er mere end 12 uger;
7. Mindst 2 uger efter den sidste bioterapi og 3 uger efter den sidste kemoterapi;
8. Alle akutte toksicitetsreaktioner forårsaget af tidligere antitumorbehandling eller kirurgi blev lindret til 0-1 niveau før screeningsperioden (i henhold til NCI CTCAE 5.0) eller til niveauet specificeret af inklusions-/eksklusionskriterierne (bortset fra toksiciteten af ​​alopeci, osv., som af forskerne blev anset for ikke at have nogen sikkerhedsrisiko for forsøgspersonerne).

9. Tilstrækkelige organ- og knoglemarvsfunktioner er defineret som følger:

   rutinemæssig blodprøve

   Neutrofiltal (ANC) ≥ 1000/mm3 (1,0 × 109/L);

   Blodpladeantal (PLT) ≥ 70.000 / mm3 (70 × 109 / L);

   Hæmoglobin (HB) ≥ 7,5 g/dl (75 g/L);

   Blods biokemi

   Serumkreatinin (CR) ≤ 1,5 × øvre normalgrænse (ULN) eller kreatininclearance rate (cockroft Gault)

   Total bilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × ULN;

   Aspartat aminotransferase (AST) eller alanin aminotransferase (ALT) niveau ≤ 2,5 × ULN, levermetastaser skal være ≤ 5 × ULN;

   Koagulationsfunktion

   International normaliseret ratio (INR) ≤ 1,5, protrombintid (PT) og aktiveret partiel tromboplastin

   （APTT）≤1,5×ULN；

   urinanalyse

   Urinprotein < 2 +; hvis urinprotein ≥ 2 +, skal 24-timers urinprotein kvantitativt displayprotein være ≤ 1g;

   Hjertefunktion

   Doppler ultralydsevaluering: venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) ≥ nedre grænse for normal værdi (50 %)

10. Alle kvinder i den fødedygtige alder bør have tilstrækkelig præventionsbehandling før og efter 7 ugers graviditet.
11. Forsøgspersonerne eller deres juridiske værger indvilligede i at deltage i undersøgelsen, med god compliance og opfølgning af sikkerhed og overlevelse.

Ekskluderingskriterier:

1. Modtog følgende behandling inden for 3 uger før behandling:

   Strålebehandling, kirurgi, kemoterapi og molekylær målrettet terapi for tumorer;

   Andre lægemidler til klinisk forskning;

   Levende svækket vaccine.

2. Patienter, der havde modtaget anti-angiogene målrettede lægemidler inden for de seneste 3 måneder, såsom apatinib, pazoparib, sunitinib, sorafenib, bevacizumab, imatinib, clotriminib, famitinib, anlotinib, repaglinid, endostatin osv.
3. Patienter, der tidligere har fået irinotecan eller kombineret med temozolomid for progression.
4. Kirurgi og/eller strålebehandling af solide tumorer var planlagt i undersøgelsesperioden (uanset < 5 % af knoglemarvsområderne).
5. Langvarige uhelede sår, sår eller frakturer, større operation 28 dage før indskrivning eller mindre operation 7 dage før indskrivning, kendt blødningstendens, anamnese med trombose 3 måneder før indskrivning, cerebrovaskulære hændelser, abdominal fistel, gastrointestinal perforation, abdominal absces 6 måneder før indskrivning , kendt hjernemetastase.
6. Alvorlig infektion (f. intravenøse antibiotika, svampedræbende eller antivirale lægemidler) forekom inden for 1 uge før behandling, eller feber af ukendt oprindelse > 38,5 °C opstod under screening / før den første administration.
7. Hypertension kunne ikke kontrolleres godt af antihypertensiva (spædbørn > 100 / 60 mmhg, førskolebørn (< 6 år) > 110 / 70 mmhg, børn i skolealderen (6-12 år) > 120 / 80 mmHg, teenagere og voksne (> 18 år) > 140 / 90 mmHg).
8. Der var signifikante kliniske blødningssymptomer eller tydelige blødningstendenser inden for 3 måneder før behandling, såsom gastrointestinal blødning, hæmoragisk mavesår, baseline fekalt okkult blod ++ og derover, vaskulitis osv.; eller arteriovenøse trombosehændelser inden for 6 måneder før behandling, såsom cerebrovaskulær ulykke (herunder forbigående iskæmisk anfald, hjerneblødning, hjerneinfarkt), dyb venetrombose og lungeemboli Langvarig antikoagulantbehandling med warfarin eller heparin eller langvarig terapi med blodpladehæmmende blod 300 mg/dag eller clopidogrel ≥ 75 mg/dag) er nødvendig.
9. Der var aktive hjertesygdomme, herunder myokardieinfarkt, svær/ustabil angina pectoris osv. indenfor 6 måneder før behandling. Den venstre ventrikulære ejektionsfraktion (LVEF) var mindre end 50 %, og arytmierne var dårligt kontrolleret (inklusive QTCF-interval > 450 ms hos mænd og > 470 MS hos kvinder).
10. Enhver anden malign tumor blev diagnosticeret inden for 3 år før behandling.
11. Kendt for at være allergisk over for undersøgelseslægemidlet eller nogen af ​​dets hjælpestoffer.
12. Human immundefektvirus (HIV) infektion, aktiv hepatitis B (HBsAg positiv og HBV DNA ≥ 500 IE/ml), hepatitis C (HCV antistof positiv og HCV-RNA højere end detektionsgrænsen for analysemetoden).
13. Patienterne med stor tumor, let at sprænge og blødende, tumor regression, let at føre til blødning og andre højrisikopatienter.
14. Ifølge forskerens vurdering er der samtidige sygdomme (såsom dårligt kontrolleret hypertension, svær diabetes, neurologiske eller mentale sygdomme osv.) eller andre tilstande, der alvorligt bringer forsøgspersonens sikkerhed i fare, kan forvirre resultaterne af undersøgelsen , eller påvirke afslutningen af ​​undersøgelsen.