Beskrivelse af overholdelse af de vigtigste forebyggende sundhedskampagner for personer med multipel sklerose (preventionMS)

Sygdomsforebyggelse er et sæt af "specifikke, befolkningsbaserede og individbaserede interventioner til primær og sekundær (tidlig påvisning) forebyggelse, med det formål at minimere byrden af ​​sygdomme og associerede risikofaktorer." Afhængigt af målene og typen af ​​intervention skelnes der mellem tre forebyggelsesniveauer:

• "Primær forebyggelse: gribe ind, før sundhedseffekter opstår, gennem foranstaltninger som vaccinationer, ændring af risikoadfærd og forbud mod stoffer, der vides at være forbundet med en sygdom eller helbredstilstand."
• "Sekundær forebyggelse: screening for at identificere sygdomme i de tidligste stadier, før debut af tegn og symptomer"
• "Tertiær forebyggelse: håndtering af sygdom efter diagnose for at bremse eller stoppe sygdomsprogression gennem foranstaltninger" I denne undersøgelse vil efterforskerne tage højde for primær forebyggelse, herunder vaccine, tobaksrøg, alkoholforbrug og body mass index, og sekundært, i betragtning af screeningstests.

Primær forebyggelse: Vaccine er et biologisk præparat, der giver aktiv erhvervet immunitet over for et bestemt patogen, og det repræsenterer "en enkel, sikker og effektiv måde at beskytte mennesker mod skadelige sygdomme, før de kommer i kontakt med dem." Vaccination "repræsenterer en af ​​de mest effektive og omkostningseffektive medicinske og folkesundhedsmæssige resultater nogensinde" med det formål at beskytte ikke kun individerne, men også befolkningen. Ifølge WHO (verdenssundhedsorganisationen) er "immunisering en nøglekomponent i primær sundhedspleje og en indiskutabel menneskeret". I Italien er der en livstidsimmuniseringsplan, der fastlægger tidspunktet for obligatoriske og anbefalede vaccinationer i hele livet.

Italienske data om voksenvaccination er kun tilgængelige for sæsonbestemt influenza og rapporterer, at 15 % af de vaccinerede forsøgspersoner (53 % >65, men kun 9 % hos voksne <64, selvom de har kroniske sygdomme (22%)), og for røde hunde, viser, at 39 % af kvinder i den fødedygtige alder er modtagelige eller uvidende om deres immunstatus.

I betragtning af en sund livsstil ryger de fleste italienske voksne under 69 ikke (57 %), men 18 % er tidligere rygere og 25 % ryger. Med tanke på alkoholforbrug indtager 44 % af italienske voksne ikke alkohol, men 17 % har en skadelig brug af det, og 9 % drikker alkohol. Derudover er mere end en tredjedel af den italienske befolkning på 18 år og derover (35%) overvægtige, mens lidt over hver tiende er fede (11%).

Sekundær forebyggelse: Screening er defineret som "den formodede identifikation af uerkendt sygdom i en tilsyneladende rask, asymptomatisk population ved hjælp af tests, undersøgelser eller andre procedurer, der kan anvendes hurtigt og nemt på målpopulationen. Et screeningsprogram skal omfatte alle kernekomponenterne i screeningsprocessen fra at invitere målgruppen til at få adgang til effektiv behandling for personer, der er diagnosticeret med sygdom." Massescreening involverer hele befolkningen, hvorimod de selektive involverer højrisikogrupper af befolkningen (men i visse tilfælde kan de være i stor skala, såsom onkologiske). I modsætning til diagnostiske tests, der bruges til at stille en diagnose hos symptomatiske forsøgspersoner, er screeningstests rettet mod asymptomatiske, men potentielt udsatte personer, hvilket indikerer en mistanke om sygdom, og de kan gentages med jævne mellemrum.

Screening skal være sikker, enkel og let at administrere, acceptabel (med et minimalt ubehag for forsøgspersoner), billig, pålidelig og gyldig, og skelne mellem syge og ikke-syge mennesker. I Italien omfatter organiserede screeninger tests til påvisning af livmoderhals-, bryst- og kolorektal cancer. Ud over disse kan familielæger (praktiserende læger) kontrollere blodtrykket og anmode om diagnostiske tests for at kontrollere kolesterol, blodsukker, knogletæthed og dermatologiske besøg for at kontrollere modermærker. Målingen af ​​prostata-antigenniveauer er en anden forebyggende undersøgelse, men den betragtes i øjeblikket ikke som en ægte screening, fordi dens anvendelighed stadig er et diskussionsemne, fordi PSA-screening (prostataspecifikt antigen) kan have flere risici end fordele, især. Af denne grund anbefaler National Center for Screening Monitoring (ONS) ikke befolknings-PSA-screening, og det anbefaler kun testen til diagnostiske og ikke-forebyggende formål, især for mænd >70.

I Italien har organiserede screeningskampagner, de eneste overvåget af ONS og af det italienske adfærdsrisikofaktorovervågningssystem (PASSI), en adhæsionsrate, der varierer alt efter geografisk område. Mens dækningen er næsten fuldstændig i centrum og nord, er den fortsat utilstrækkelig i syd på grund af den mindre udvidelse af organiserede programmer og den lavere deltagelse af borgere, selv med programmer aktive. Dækningen af ​​mammografiscreening, der anbefales til kvinder mellem 50 og 69 år (i nogle regioner også udvidet til aldersgrupperne 45-49 og 70-74), nåede 84 % i nord, men kun 62 % i syd, selvom en stigning blev også registreret på dette område. Cervikal screening, der anbefales til kvinder mellem 25 og 64 år, nåede 88 % i nord og 69 % i syd. Dækningen af ​​kolorektal screening, der anbefales for begge køn mellem 50 og 69 år (i nogle regioner udvidet til 74 år), nåede 69 % i nord, mens i syd stadig forblev <28 %.

Derudover kan andre variabler også påvirke tilslutningen til screeningskampagner, såsom nationalitet, uddannelsesniveau og økonomiske vanskeligheder.

Desuden skal efterforskerne overveje, at ONS i de første 5 måneder af 2020 på grund af pandemien med Covid-19 registrerede et fald på mere end en million screeningseksamener end det foregående år.

Forebyggende medicin blandt mennesker med multipel sklerose/handicap: Undersøgelser i USA rapporterer en reduceret adgang til forebyggende medicin for mennesker med PwMS, især for dem med alvorlige handicap. Undersøgelser af usund livsstil i PwMS rapporterer en højere forekomst af rygere i PwMS end i den almindelige befolkning, hvorimod for alkohol litteraturstudier publicerede uoverensstemmende resultater. Med hensyn til BMI rapporterer et nyligt amerikansk case-kontrolstudie ingen forskel på forekomsten af ​​overvægt eller fedme blandt PwMS og kontroller.

For Italien er der dog ingen tilgængelig undersøgelse, og det amerikanske sundhedssystem adskiller sig meget fra det italienske (hovedsageligt privat vs offentligt).

Med hensyn til adgang til forebyggende medicin for forsøgspersoner med forskellige typer handicap analyserede den italienske sundhedsobservationsrapport overholdelsen af ​​mammografi-, pap-test-, kolorektal- og influenzavaccinationskampagner (kun for personer over 65). Analysen viste, at antallet af kvinder med funktionelle begrænsninger, der udfører mammografi og pap-test, er reduceret med mere end 15 procentpoint end den generelle befolkning. Vedrørende kolorektal screening viser mænd med handicap ingen forskel i forhold til befolkningen generelt, mens handicappede kvinder følger screeningen med en lavere procentdel.

Med hensyn til adgangen til vaccinationer ser den mod influenza ud til at blive udført af en højere procentdel af handicappede mænd end den almindelige italienske befolkning, men undersøgelsen viser skævheden ved at have en anden demografisk sammensætning i de to betragtede kohorter siden den med funktionel begrænsning havde flere ældre, for hvem vaccination er mere anbefalet. Også amerikanske undersøgelser rapporterer modstridende resultater: Diab et al. viste højere pneumokok- og sæsonbetinget influenzavaccinationsrater hos personer med mildt eller medium handicap sammenlignet med personer uden handicap eller med alvorlige handicap, mens en tidligere undersøgelse ikke havde fundet nogen forskel mellem mennesker med handicap og den generelle befolkning, selvom begge vaccinationer er mere anbefalede til personer med handicap eller kroniske sygdomme på grund af den større risiko for komplikationer efter infektion.

Begrundelse og specifikke mål MS i sig selv øger ikke risikoen for andre sygdomme, såsom kræft, kardiovaskulære eller infektionssygdomme. Selvom risikoen for infektion forbundet med handicap samt brugen af ​​DMD'er er velkendt, såvel som deres potentielle rolle i at forårsage kræftsygdom som en bivirkning.

Dette behandlingsscenarie, med stigningen i tilgængelige DMD'er i de senere år, kræver særlig opmærksomhed på tumor- og infektionssygdomme både i screening for terapi og opfølgning. Dette kunne forbedre overholdelse af screeningskampagner på grund af en specifik anmodning fra neurologen.

Med hensyn til overholdelse af screening skal det tages i betragtning, at PwMS med handicap kan have vanskeligheder med at få adgang til forebyggende medicin på grund af funktionelle begrænsninger.

I Italien er der ingen specifikke undersøgelser af PwMS, selv om det kan være af stor interesse for folkesundhedsbeslutningstagning at kende udbredelsen af ​​patienter, der følger forebyggende medicinkampagner, for at lancere eventuelle ad hoc-forebyggende veje for disse emner. Derudover kan disse oplysninger hjælpe neurologer med at forbedre kvaliteten og timingen i beslutningstagningen for valg af behandling. Overholdelse af forebyggende veje kan reducere screeningstiden for adgang til specifikke behandlinger, øge sikkerheden inden for komplekse terapier og reducere risikoen for komorbiditeter.

Den italienske nationale sundhedstjeneste garanterer integrerede plejeforløb til mennesker med komplekse behov, og Toscana har oprettet plejeforløb for mennesker med et alvorligt handicap eller særlige behov for at fremme retfærdig adgang til sundhedsydelser, herunder forebyggelse. Denne vej kunne oprettes, om nødvendigt, specifikt for PwMS, i synergi med neurologerne fra MS-centrene og praktiserende læger, som kan spille en strategisk rolle på dette område.

Formålet med undersøgelsen vil være at beskrive PwMS' tilslutning til forebyggende medicin, og undersøge om der er forskelle mellem PwMS og personer uden MS (PwoMS) i adgangen til vaccinationer og screeninger. Derudover vil efterforskerne forsøge at identificere, i begge grupper, de potentielle variabler, der er korreleret til overholdelse af forebyggende medicin, herunder indflydelsen af ​​Covid-19-pandemien.

I betragtning af, at forsøgspersonerne i en alder af 18 år allerede har modtaget de obligatoriske og anbefalede vacciner fra vaccinekalenderen for barndom og ungdom, og at den første institutionelle screeningskampagne (pap-test) starter fra 25 års alderen, blev sidstnævnte overvejet som minimumsalder for optagelse i studiet.

Indskrivningen af ​​patienter vil blive udført på alle makroområder, som ONS overvejer, for at tage højde for de geografiske forskelle, der findes i det italienske land. Som tidligere nævnt er dækningen af ​​screeningskampagner og tilslutningen til dem faktisk lavere i Syden end i Central- og Norditalien.

Undersøgelsen vil blive gennemført i to faser. En første fase bestående af et tværsnitsstudie til at beskrive overholdelse af medicin forebyggende af PwMS og en anden fase, hvor et case-kontrol studie vil blive brugt til at undersøge forskelle i forebyggende medicin adhærens mellem PwMS og PwoMS.

Fase 1 - Tværsnitsundersøgelse Formål Det specifikke formål vil være at beskrive overholdelse af medicin forebyggende af PwMS. Desuden vil efterforskerne evaluere variabler, som kan påvirke overholdelse af forebyggende medicin (screening og vacciner), såsom køn, alder, bopæl, nationalitet, uddannelsesniveau, erhverv, socioøkonomisk status, livskvalitet, livsstil (alkohol, røg) og BMI), MS-former, grad af MS-relateret handicap og tilstedeværelse af kroniske komorbiditeter. Den mulige virkning af den igangværende Covid-19-pandemi vil også blive undersøgt.

Fase 2 - Case-Control studie Formål Det specifikke mål vil være at evaluere compliancerater for hovedscreeningstest og vacciner mellem PwMS og PwoMS og at undersøge eventuelle forskelle i forebyggende medicinadhærens mellem 2 grupper. Efterforskerne vil bruge de samme variabler, som blev betragtet i første fase af undersøgelsen, til at evaluere den reelle effekt af MS og handicapniveau i adgangen/overholdelsen af ​​forebyggende foranstaltninger, kontrollere for potentielt forvirrende faktorer.

FORSKNINGSPLAN OG METODER

Fase 1 - Tværsnitsstudie

Metoder

Design og prøve Undersøgelsesdesignet vil være et multicentrisk tværsnit. Deltagerne vil blive rekrutteret i undersøgelsen blandt PwMS, der deltager i de mellemstore MS kliniske centre, rehabiliteringsenheder eller blandt PwMS i kontakt med den italienske Multiple Sclerosis Association (AISM). I de første to tilfælde vil fagene blive tilmeldt fortløbende under ambulante aktiviteter, og i det tredje tilfælde vil fagene blive tilfældigt udvalgt fra listen over AISM's medlemmer. Sundhedspersonale/forskerassistenter, uddannet til formålet, vil præsentere projektet for patienterne under indskrivningen. Forsøgspersoner, der giver deres samtykke til at deltage, vil blive kontaktet af forskningsassistenter til et telefoninterview.

Dataindsamling Forsøgspersoner vil udfylde et anonymt spørgeskema, der kombinerer sociodemografisk, klinisk og medicinsk forebyggende-relateret information og tre skalaer valideret på italiensk, som beskrevet ovenfor. To spørgeskemaer vil blive udviklet for at tage højde for kønsforskellen (dvs. specifik forebyggende screening såsom mammografi eller prostatascreening).

Indsamlede data vil især være:

• selvrapporterede sociodemografiske karakteristika: alder, køn, statsborgerskab (hvis de interviewede ikke er italienske, vil efterforskerne spørge, hvornår de flyttede til Italien), fødeprovins, bopælsprovins, uddannelsesniveau, civilstand, beskæftigelsesstatus, indkomst;
• selvrapporterede kliniske karakteristika og livsstil: år for debut og diagnose af MS, type forløb, tilstedeværelse af komorbiditeter, BMI, rygning og drikkebrug;
• selvrapporteret forebyggende medicinrelateret information: primær sundhedsscreening (mammografi og cervikal screening -kun for kvinder-, kolorektal screening, kontrol af modermærker, blodtryk, kolesterol- og blodsukkerniveauer, knogletæthed); hovedvacciner (dosis booster af difteri/stivkrampe eller difteri/stivkrampe/kighoste, influenzavaccinen, immuniseringsstatus mod røde hunde og skoldkopper, vaccinen mod HPV (humant papillomavirus, hepatitis B, meningokokker B, C og ACYW135, mæslinger, pneumokokker og Herpes Zoster);
• handicapniveau: Self-Expanded Disability Status Scale (self-EDSS) vil blive brugt til at måle forsøgspersoners niveau af handicap. Det er en beskrivende skala afledt af den originale EDSS og også fra de patientvurderede Patient Determined Disease Steps (PDDS). En nylig evaluering af gennemførligheden og pålideligheden af ​​selvvurderet EDSS har fundet det acceptabelt;
• niveau af uafhængighed i daglige aktiviteter: Activities of Daily Living (ADL) Katz-skalaen måler et individs evne til at udføre aktiviteter, der kræves i dagligdagen. ADL-skalaen består af følgende seks elementer: (1) badning, (2) påklædning, (3) forflytning, (4) gå på toilettet, (5) kontinens og (6) fodring. Den samlede Katz ADL-score angiver graden af ​​afhængighed. Intervallet for den samlede score pr. emneniveau er 1-4, hvor højere score indikerer et højere niveau af afhængighed: (1) uafhængig, (2) kræver en vis hjælp, (3) kræver fuld assistance og (4) fuldstændig afhængig.
• livskvalitet: Eq-5D-3L vil blive brugt til at måle livskvaliteten. EQ(EuroQol)-5D-3L består af to sektioner. I den første del omfatter det deskriptive system fem enkeltelement-dimensioner af sundhed (mobilitet, egenomsorg, sædvanlige aktiviteter, smerte/ubehag og angst/depression). Hver dimension måles på en 3-punkts skala, og en enkelt vægtet score - brugsindekset - opnås ud fra disse fem spørgsmål. Denne score ligger på en skala, hvor fuld sundhed har en værdi på 1 og død har en værdi på 0, selvom negative værdier er tilladt.

Derudover vil der stilles specifikke spørgsmål, om MS-sygdommen eller pandemien påvirker adgangen til forebyggende medicin.

Etiske overvejelser

Informeret samtykke Berettigede forsøgspersoner vil give samtykke til at deltage efter at have læst information om undersøgelsen og hvad deltagelse ville indebære, og efter at have givet skriftligt informeret samtykke ved personligt at underskrive og datere dokumentet. Det vil ikke være muligt at fortsætte med udarbejdelsen af ​​spørgeskemaet, hvis der ikke gives samtykke.

Fortrolighed Deltagelsen i undersøgelsen er anonym. Efterforskerne skal sikre anonymitet til indskrevne forsøgspersoner. Af denne grund vil de dokumenter, der sendes til det koordinerende center, kun være forbundet med en nummerkode, der identificerer patienten, og en bogstavkode, der identificerer centret. Imidlertid skal efterforskerne af hvert center arkivere oversigten over identiteterne på patienter involveret i undersøgelsen.

Statistiske metoder Beregning af stikprøvestørrelsen

Prøvestørrelsesberegningen vil være baseret på forekomsten af ​​kolorektal screening. En stikprøvestørrelse vil blive estimeret for at sikre rekruttering af et tilstrækkeligt stort antal deltagere stratificeret efter geografiske områder til at opnå statistisk signifikante data. Hvis det antages, at forekomsten af ​​kolorektal screening i MS-populationen svarer til den, der er observeret i en handicappet population givet den valgte marginfejl (5 %), konfidensinterval (95 %), forudsat en frafaldsrate på 20 %, vil det være nødvendigt en omtrentlig populationsstørrelse på 1250 individer. Stikprøvestørrelsen vil især bestå af 460 personer bosiddende i Nord, 460 i Centrum og 330 i Syditalien.

Analyse Beskrivende statistik inklusive middelværdier, frekvenser og procenter vil blive brugt til at analysere data. Frekvenser vil blive brugt til at beskrive udførte screeninger og/eller vaccinationer. For at evaluere de variabler, der er korreleret til sandsynlighed for at udføre forebyggende medicin, vil Chi-square og Fishers eksakte test blive brugt til at vurdere for signifikans mellem kategoriske variable, hvorimod kontinuerlige vil blive analyseret ved hjælp af uafhængige t-test og ANOVA. Uafhængige variabler, der resulterer som signifikante (p <0,20) i de univariate analyser, vil blive inkluderet i multivariate modeller for at bestemme sammenhængen mellem potentielle prædiktorer og forebyggende medicinrelaterede resultater (screening eller vacciner). Forebyggende medicinrelateret udfald vil blive dikotomiseret med værdien 1 for modtagelse af ydelsen og 0 for ikke at have modtaget ydelsen. Separate multivariate logistiske regressionsmodeller vil blive bygget til at generere odds ratioer (OR'er) og 95% konfidensintervaller (CI'er) for hver forebyggende sundhedstjeneste.

. Fase 2 - Case-Control studie (fase 1)

Metoder

Design og stikprøve Undersøgelsesdesignet vil være et multicentrisk matchet case-kontrol studie (fase 1). Case- og kontrolpersonerne vil blive 1:1 afstemt efter alder, køn og opholdsområde.

Casepersoner vil blive PwMS tilmeldt fortløbende blandt de forsøgspersoner, der deltager i fase 1 af undersøgelsen.

Kontrolemner vil være PwoMS-frivillige. Kontrolemner vil blive indskrevet blandt venner eller naboer til sagerne. I henhold til DL 15.07.1997, art. 1.61, vil registreringen af ​​kontroller ikke omfatte sårbare personer, hvis beslutning om at melde sig frivilligt i dette projekt kan være uretmæssigt påvirket af forventningen, uanset om den er berettiget eller ej, om fordele forbundet med deltagelse eller mulige gengældelsesforanstaltninger. handling fra hierarkisk overlegne individer, hvis de nægter at deltage. Eksempler omfatter medlemmer af hierarkisk strukturerede grupper, såsom læge-, farmaceut-, tandlæge- eller sygeplejestuderende, underordnet hospitals- og laboratoriepersonale, ansatte i en medicinalindustri, medlemmer af de væbnede styrker og fanger. Andre sårbare personer kan omfatte: patienter med uhelbredelige sygdomme, personer anbragt på plejehjem, nødlidende personer, patienter i nødsituationer, etniske minoriteter, hjemløse, nomader, flygtninge, mindreårige og personer, der ikke er i stand til at give samtykke. Herudover ifølge DL 24.0.2003 n 211, art 1, er det forbudt at tilbyde, give eller anmode om økonomiske incitamenter eller fordele for forsøgspersonernes deltagelse i undersøgelsen.

Dataindsamling Kontrolpersoner vil udfylde det samme anonyme spørgeskema, der kombinerer sociodemografiske, kliniske (dvs. tilstedeværelse af komorbiditet), livsstil og medicin forebyggende-relateret information og nogle validerede skalaer på italiensk (se afsnittet Dataindsamling i fase 1 af protokollen).

På samme måde som casene vil data vedrørende kontrolpersoner blive indsamlet ved hjælp af et spørgeskema, der udfyldes under et telefoninterview foretaget af en videnskabelig assistent, der er uddannet ad hoc til formålet.

Etiske overvejelser Informeret samtykke Berettigede case- og kontrolpersoner må kun inkluderes i undersøgelsen efter at have givet skriftligt informeret samtykke, ved personligt at underskrive og datere det skriftlige informerede samtykke. Informeret samtykke skal indhentes før enhver dataindsamling. Især vil patientens vilje til at deltage efter informeret samtykke efterfølgende blive efterfulgt af en anmodning om navne og kontaktoplysninger på to venner/naboer. Kontrolpersoner skal have samme alder (inden for 5 år), køn og bopæl som patienten. Casepatienter vil blive bedt om først at kontakte deres respektive kontroller og derefter oplyse de potentielle kontrollers navn og kontaktoplysninger, når den potentielle kontrol har givet deres tilladelse til at deltage i undersøgelsen. Efterforskerne vil forsøge at rekruttere og interviewe hver ven/nabo, for hvem efterforskerne vil indhente kontaktoplysninger og skriftligt informeret samtykke.

Fortrolighed Deltagelsen i undersøgelsen er anonym. Efterforskerne skal sikre anonymitet til indskrevne forsøgspersoner. Af denne grund vil de dokumenter, der sendes til det koordinerende center, kun være forbundet med en nummerkode, der identificerer patienten, og en bogstavkode, der identificerer centret. Imidlertid skal efterforskerne af hvert center arkivere oversigten over identiteterne på patienter involveret i undersøgelsen. Kontrollernes spørgeskema vil have samme sagskode efterfulgt af bogstavet C.

Statistiske metoder Beregning af stikprøvestørrelsen Til case-kontrolstudiet vil prøvestørrelsen blive beregnet ved hjælp af metoden beskrevet af Dupont. Stikprøvestørrelsen vil blive beregnet med en styrke på 80 % og et tosidet konfidensniveau på 95 %. De forventede overholdelsesrater for screening af tyktarmskræft vil blive betragtet som henholdsvis ca. 45 % og 33 % i kontrol- og casegruppen. Prøvestørrelsen blev beregnet til at detektere et minimum OR på 0,60. For et matchet case-kontrol-studie ved et case-til-kontrol-forhold på 1:1 vil den krævede prøvestørrelse være 256 par tilfælde og kontroller. Forudsat en frafaldsrate på 15 %, vil 300 tilfælde og 300 matchede kontroller blive tilmeldt.

Analyse Beskrivende statistik inklusive middelværdier, frekvenser og procenter vil blive brugt til at analysere dataene. Succes med matchning vil blive testet ved at sammenligne data mellem grupper. Til dette formål og for at identificere forskelle mellem grupper i medicinforebyggende data, blev tests for matchede par brugt. Parret t- eller Wilcoxon-signeret rangsumtest (alt efter behov) vil blive brugt til kontinuerlige data, mens McNemars eller Stuart-Maxwell-testen (alt efter behov) til kategoriske data. Multivariable betingede logistiske regressionsmodeller, der kontrollerer for potentielt forvirrende faktorer, vil blive brugt til at sammenligne forebyggende medicinadhærens mellem de to grupper.

Alle statistiske test vil være 2-sidede, og p<0,05 vil blive betragtet som statistisk signifikant. Analyser vil blive udført ved hjælp af Stata-software, version 15 (Stata Corp, College Station, Texas).