Undersøgelse af BO-112 med strålebehandling og Nivolumab til metastatisk refraktær NSCLC (Noelia)

Inklusionskriterier:

1. Villig og i stand til at give skriftligt informeret samtykke
2. ≥18 år
3. Diagnose af histologisk bekræftet metastatisk NSCLC (histologisk bekræftelse af en NSCLC-tumor er acceptabel, hvis den ledsages af radiografiske tegn på metastatisk sygdom).
4. Mindst 1 tilgængelig metastase på minimum 20 mm i diameter, der er egnet til perkutan IT-injektion af BO-112. Ved IT-injektion med levermetastase kan den læsion, der skal behandles, ikke infiltrere de vigtigste leverkar (herunder, men ikke begrænset til, fravær af tumorinfiltration i hovedportvenen, levervenen eller vena cava) og skal kunne biopsieres. Det bestrålede og injicerede sted skal være tilgængeligt for tumorbiopsi.
5. Tilstedeværelse af mindst 1 målbar læsion i henhold til RECIST v. 1.1. Bemærk: dette kan være den metastase, der er valgt til injektion, hvis det er den eneste tilstedeværende målbare læsion.
6. Forudgående resektion af metastatisk sygdom er tilladt, hvis den er afsluttet mere end 6 måneder før studieindskrivningen, og der på tidspunktet for studiestart er progressiv sygdom.
7. Patienter skal være refraktære over for anti-PD-1- eller anti-PD-L1-hæmmere. Forsøgspersoner, der tidligere har modtaget anti-PD-1/PD-L1-behandlinger, skal have modtaget mindst 4 måneders behandling. Patienter, der har modtaget tidligere behandling med anti-CTLA-4, kan tilmeldes, forudsat at der er gået mindst 2,5 halveringstider (30 dage) fra den sidste dosis af anti-CTLA-4 til den første dosis nivolumab, og der ikke var nogen anamnese. af alvorlige immunmedierede bivirkninger fra anti-CTLA-4 (NCI CTCAE Grade 3 og 4). Forsøgspersoner med EGFR- eller ALK-genomiske tumoraberrationer med progression på godkendt terapi for disse afvigelser er kvalificerede.
8. Deltageren skal være kandidat for SABR til mindst 1 læsion med ikke mere end 5 bestrålede metastaser i alt. Maksimalt 3 metastaser, der skal bestråles i et organ, er tilladt.
9. Evaluering foretaget af en stråleonkolog inden for 21 dage før undersøgelsesregistrering, herunder billeddiagnostik for at dokumentere metastaser.

10. Bestråling med SABR bør ikke omfatte metastaser lokaliseret inden for 3 cm fra de tidligere bestrålede strukturer:

    • Rygmarven tidligere bestrålet til >40 Gy.
    • Plexus brachialis tidligere bestrålet til >50 Gy.
    • Tyndtarm, tyktarm eller mave tidligere bestrålet til >45 Gy.
    • Hjernestammen tidligere bestrålet til >50 Gy.
    • Lunge tidligere bestrålet med tidligere V20 Gy >30%.
11. Har præstationsstatus på 0 eller 1 på ECOG Performance Scale.

12. Tilstrækkelig hæmatologisk funktion og slutorganfunktion defineret af følgende laboratorieresultater opnået ved screening og ved besøg 1 før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen:

    • ANC ≥1,5 × 109/L.
    • Blodpladeantal ≥100 × 109/L.
    • Hæmoglobin ≥9,0 g/dL.
    • ASAT og ALAT ≤2,5 × ULN (5 × ULN hvis levermetastaser er til stede).
    • Totalt serumbilirubin <2 × ULN (hvis kendt Gilberts syndrom, serumbilirubinniveau <3 × ULN).
    • Protrombintid (PT) (eller internationalt normaliseret forhold [INR]) inden for normale grænser og aktiveret partiel protrombintid (aPTT) inden for normale grænser.
    • Serumkreatinin <1,5 × ULN eller kreatininclearance ≥30 ml/min (beregnet pr. cockcroft-formel).
13. Kvindelige deltagere i den fødedygtige alder bør have en negativ urin- eller serumgraviditetstest inden for 10 dage efter påbegyndelse af undersøgelsesbehandling. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet.
14. Kvindelige deltagere i den fødedygtige alder bør være villige til at bruge 2 præventionsmetoder eller være kirurgisk sterile eller afholde sig fra heteroseksuel aktivitet i løbet af undersøgelsen gennem 6 måneder efter den sidste dosis undersøgelsesmedicin. (Bilag 7). Deltagere i den fødedygtige alder er dem, der ikke er blevet kirurgisk steriliseret eller ikke har været fri for menstruation i >1 år.
15. Mandlige deltagere bør acceptere at bruge en passende præventionsmetode, begyndende og afstå fra sæddonation med den første dosis af undersøgelsesterapi i 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesterapi.

16. HIV-inficerede deltagere skal være i antiretroviral terapi (ART) og have en velkontrolleret HIV-infektion/-sygdom defineret som:

    • Deltagere på ART skal have et CD4+ T-celletal >350 celler/mm3 på tidspunktet for screening.
    • Deltagere på ART skal have opnået og vedligeholdt virologisk suppression defineret som bekræftet HIV RNA-niveau under 50 kopier/ml eller den nedre grænse for kvalifikation (under detektionsgrænsen) ved brug af det lokalt tilgængelige assay på screeningstidspunktet og i mindst 12 uger før screening.
    • Deltagere på ART skal have været på et stabilt regime uden ændringer i lægemidler eller dosisændringer i mindst 4 uger før studiestart (dag 1).

17. Deltagere, der er HBsAg-positive, er kvalificerede, hvis de har modtaget antiviral HBV-behandling i mindst 4 uger og har en upåviselig HBV-virusbelastning før randomisering.

    Bemærk: Deltagerne skal forblive i antiviral terapi under hele undersøgelsesinterventionen og følge lokale retningslinjer for HBV antiviral terapi efter afslutningen af ​​undersøgelsesinterventionen.

18. Hepatitis B-screeningstest er ikke påkrævet, medmindre:

    • Kendt historie med HBV-infektion.
    • Som påbudt af den lokale sundhedsmyndighed.

19. Deltagere med historie med HCV-infektion er kvalificerede, hvis HCV-virusbelastningen ikke kan påvises ved screening.

    Bemærk: Deltagerne skal have afsluttet kurativ antiviral behandling mindst 4 uger før randomisering.

20. Hepatitis C screeningstest er ikke påkrævet, medmindre:

    • Kendt historie med HCV-infektion.
    • Som påbudt af den lokale sundhedsmyndighed.
21. Kan og er villig til at overholde undersøgelses- og opfølgningsprocedurer.

Ekskluderingskriterier:

Forsøgspersoner udelukkes fra undersøgelsen, hvis et af følgende kriterier gælder:

1. Forudgående behandling med en hvilken som helst Toll-like receptor (TLR) agonist eller stikagonist.
2. Kemoterapi, definitiv (kurativ) stråling eller biologisk cancerbehandling inden for 4 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Bemærk: Deltagerne skal være kommet sig fra alle bivirkninger (AE'er) på grund af tidligere behandlinger til ≤Grade 1 eller baseline. Deltagere med ≤Grade 2 neuropati kan være kvalificerede. Hvis deltagerne modtog en større operation, skal de være kommet sig tilstrækkeligt over toksiciteten og/eller komplikationerne fra interventionen, inden behandlingen påbegyndes.
3. Palliativ strålebehandling (≤2 ugers strålebehandling) inden for 1 uge efter start af studiebehandling. Forsøgspersoner skal være kommet sig over alle strålingsrelaterede toksiciteter, ikke have behov for kortikosteroider og ikke have haft strålingspneumonitis.

4. Symptomatiske, ubehandlede eller aktivt fremadskridende metastaser i centralnervesystemet (CNS). Patienter med en historie med behandlede CNS-metastaser er kvalificerede, forudsat at alle følgende kriterier er opfyldt:

   • Målbar sygdom, i henhold til RECIST v. 1.1, skal være til stede uden for CNS.
   • Patienten har ingen historie med intrakraniel blødning eller rygmarvsblødning.
   • Metastaser er begrænset til cerebellum eller den supratentoriale region (dvs. ingen metastaser til mellemhjernen, pons, medulla eller rygmarv).
   • Der er ingen tegn på interimistisk radiologisk progression i mindst 4 uger mellem afslutning af CNS-styret behandling og screening af hjernescanningen.
   • Patienten har klinisk stabilitet set fra et neurologisk synspunkt og kræver ikke kortikosteroider som behandling for CNS-sygdom i mindst 14 dage. Antikonvulsiv behandling i en stabil dosis er tilladt.
5. Historie om leptomeningeal sygdom.
6. Anamnese med en anden malignitet, medmindre potentielt helbredende behandling er blevet afsluttet uden tegn på malignitet i 2 år.
7. Forventet levetid på <12 uger.
8. Aktiv infektion, der kræver systemisk terapi inden for 1 uge efter start af studiebehandling.

9. Alvorlige medicinske følgesygdomme, der udelukker strålebehandling. Disse omfatter, men er ikke begrænset til, følgende:

   • Interstitiel lungesygdom hos patienter, der har behov for thoraxbestråling.
   • Crohns sygdom hos patienter, hvor mave-tarmkanalen vil modtage strålebehandling, eller colitis ulcerosa, hvor tarmen vil modtage strålebehandling.
   • Bindevævssygdomme såsom lupus eller sklerodermi.
   • Kendte genetiske lidelser forbundet med øget toksicitet over for strålebehandling (f.eks. ataxia telangiectasia).

10. Til patienter med levermetastaser:

    • Moderat/alvorlig leverdysfunktion (Child Pugh B eller C).
    • Levermetastaser med makroskopisk tumorinfiltration i hovedportvenen, levervenen eller vena cava.

11. Væsentlig overlapning med et tidligere behandlet strålingsvolumen:

    • Forudgående strålebehandling er generelt tilladt, så længe den sammensatte plan opfylder dosisbegrænsningerne heri.
    • For patienter, der tidligere er behandlet med stråling, bør biologiske effektive dosisberegninger anvendes til at sidestille tidligere doser med tolerancedoserne, der er angivet i den tekniske stråleterapimanual. Alle sådanne tilfælde skal drøftes med den medicinske monitor og den ansvarlige strålebehandlingsforsker på stedet.
    • Læsioner, der er blevet behandlet med strålebehandling inden for de sidste 6 måneder, bør ikke bestråles.
12. Ukontrolleret pleural effusion, perikardiel effusion eller ascites, der kræver tilbagevendende dræningsprocedurer (en gang om måneden eller oftere). Brug af et indlagt kateter (f.eks. PleurX®) er tilladt.

13. Anamnese med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetændelse (f.eks. bronchiolitis obliterans), lægemiddelinduceret lungebetændelse eller idiopatisk lungebetændelse eller tegn på aktiv pneumonitis ved screening af thorax-computertomografi (CT) scanning.

    Bemærk: Anamnese med strålingspneumonitis <grad 3 i strålefeltet (fibrose) er tilladt.

14. Aktiv autoimmun sygdom, der krævede systemisk behandling inden for de seneste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens) betragtes ikke som en form for systemisk behandling og er tilladt.
15. Modtager systemisk immunsuppressiv behandling inden for 28 dage før indskrivning med undtagelse af intranasale, topikale og inhalerede kortikosteroider eller orale kortikosteroider i fysiologiske doser, der ikke overstiger 10 mg/dag af prednison eller tilsvarende.
16. HIV-inficerede deltagere med en historie med Kaposi-sarkom og/eller Multicentric Castleman Disease.
17. For WOCBP: graviditet eller en positiv uringraviditetstest (f.eks. inden for 72 timer) før behandling; eller amning. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet.
18. Enhver anden medicinsk tilstand, som ville påvirke forsøgspersonens sikkerhed eller forstyrre forsøgspersonens evne til at overholde undersøgelses- og opfølgningsprocedurerne, efter investigatorens mening.
19. Har modtaget en levende vaccine inden for 28 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet. Eksempler på levende vacciner omfatter, men er ikke begrænset til, følgende: mæslinger, fåresyge, røde hunde, skoldkopper, gul feber, rabies, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) og tyfusvaccine. Sæsoninfluenzavacciner til injektion er generelt dræbte virusvacciner og er tilladt; dog er intranasale influenzavacciner levende svækkede vacciner og er ikke tilladt. COVID-vacciner kan indgives, men altid med en udvaskningsperiode på mindst 72 timer mellem vaccine og BO-112-dosis.
20. Deltager i øjeblikket eller har deltaget i en undersøgelse af et forsøgsmiddel eller har brugt et forsøgsudstyr inden for 4 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen (personer, der er i en opfølgningsfase af en forsøgsundersøgelse, kan deltage, så længe det har været 4 uger efter den sidste dosis af det tidligere forsøgsmiddel).
21. Har fået transplanteret allogen væv/fast organ.
22. Betydelig blødningsbegivenhed inden for de sidste 12 måneder, der udsætter patienten for risiko for intrahepatisk IT-injektion, baseret på Investigators vurdering.

23. Kontraindikationer til tumorbiopsi og IT-injektioner af BO-112, såsom koagulopati, terapeutisk dosis antikoagulerende behandling og behandling med langtidsvirkende midler. Antikoagulerende eller trombocythæmmende medicin, der ikke kan afbrydes før BO-112 IT-injektion, herunder:

    • Aspirin, der ikke kan seponeres i 7 dage før BO-112 IT-injektion.
    • Coumadin, der ikke kan seponeres i 7 dage før BO-112 IT-injektion.
    • Heparin med lav molekylvægt (LMWH), som ikke kan seponeres >24 timer før BO-112 IT-injektion.
    • Ufraktioneret heparin (UFH), der ikke kan seponeres >4 timer før BO-112 IT-injektion.
    • Oral direkte thrombinhæmmer (dabigatran) eller direkte faktor Xa-hæmmer (rivaroxaban, apixaban og edoxaban), som ikke kan seponeres i 4 dage før BO-112 IT-injektion.

Bemærk: LMWH eller UFH kan bruges til at skifte patienter til og fra med ovenstående antikoagulantia (hvis den behandlende læge vurderer det hensigtsmæssigt) før BO-112 IT-injektion, så længe den sidste dosis af LMWH administreres >24 timer før til behandlinger og sidste dosis UFH administreres >4 timer før behandlinger.