Gadoxetate forkortet MR i metastatisk kolorektal cancer

BAGGRUND

Kolorektal cancer (CRC) er den tredjehyppigst diagnosticerede cancer i Canada og den næsthyppigste dødsårsag hos både mænd og kvinder (1). I 2021 blev 24800 canadiere diagnosticeret med CRC og 9.600 døde af sygdommen (1). I løbet af deres levetid vil 1 ud af 18 canadiere blive diagnosticeret med CRC og 1 ud af 37 vil dø (1). Nøjagtig iscenesættelse er afgørende for at forbedre resultaterne, give passende patientbehandling og forbedre sundhedsomkostningerne forbundet med pleje af patienter med CRC.

London Health Sciences Centre (LHSC) er et videregående henvisningscenter for et opland med 2 millioner mennesker i det sydvestlige Ontario. Omkring 200 patienter deltager årligt i London Regional Cancer Program med en diagnose af tyktarmskræft. Af disse vil omkring 100 patienter have potentielt resektabel kolorektal levermetastase (CRCLM).

Stadieinddelingsalgoritmer for CRC omfatter kontrastforstærket computertomografi (CECT) af thorax/abdomen/bækken, med MRI af leveren i nogle centre. Formålet med at udføre billeddiagnostiske tests er nøjagtigt at bestemme omfanget af lokal og fjern sygdom for at styre patientbehandlingen. Nøjagtig vurdering af leversygdomsbyrden er afgørende for kirurgisk planlægning, da resektion af levermetastaser er en kernekomponent i CRCLM-behandling (2). På LHSC bliver alle patienter indledningsvist afbildet med CECT af thorax/abdomen/bækken. MRI af leveren er forbeholdt patienter, der kræver yderligere karakterisering af tvetydige leverlæsioner påvist på CT. Når det udføres, udføres lever-MR ofte med ekstracellulære midler som gadobutrol (Gadovist), dvs. EC-MRI.

Hepatobiliære MR-kontrastmidler såsom gadoxetinsyre (alias gadoxetat, handelsnavn Primovist i Canada), dvs. EOB-MRI, giver overlegen nøjagtighed ved påvisning af CRCLM sammenlignet med både CECT (3) og EC-MRI (4). Desuden kan brugen af ​​EOB-MRI ændre ledelsesbeslutninger og forbedre patientresultater (3,5,6). Det er også den valgte modalitet i CRCLM-patienter post-systemisk terapi i henhold til 9. International Forum for Liver MRI Consensus Report (7).

På trods af disse data bliver hepatobiliære midler brugt sparsomt på de fleste canadiske hospitaler, herunder på LHSC som et problemløsningsværktøj. Dette skyldes to faktorer: (a) den højere enhedspris for gadoxetat sammenlignet med gadobutrol og jod-baserede CT-kontrastmidler og (b) den øgede MR-scanningstid, der kræves for EOB-MRI sammenlignet med EC-MRI eller CECT. Den øgede scanningstid er et resultat af behovet for at tage billeder i "hepatobiliær (HPB) fase" for EOB-MRI, typisk 20 minutter efter injektion, en længere forsinkelse end det er nødvendigt for EC-MRI eller CECT. Disse faktorer resulterer i øgede driftsomkostninger for EOB-MRI og mulighedsomkostninger fra reduceret magnettid for andre MR-studier.

For at imødegå den øgede scanningstid med EOB-MRI har nogle undersøgelser retrospektivt undersøgt den potentielle rolle af forkortede MR-protokoller (aMRI) sammenlignet med en fuld protokol (fMRI) (8-11). Forudsætningen for EOB-aMRI-protokoller involverer en injektion af gadoxetat i begyndelsen af ​​undersøgelsen, ofte uden for scannerrummet. I løbet af de 20 minutters venteperiode forud for billedoptagelse i HPB-fasen erhverves et "forkortet" sæt af sekvenser, normalt inklusive DWI/ADC og nogle gange T2-vægtede billeder. Efter 20 min. er HPB-fasebillederne erhvervet, og undersøgelsen er afsluttet. Formålet med forkortede protokoller er at øge patientgennemstrømningen uden at gå på kompromis med den diagnostiske nøjagtighed.

De indledende resultater i dette relativt begyndende felt er lovende og viser høj interobservatør-overensstemmelse og høj diagnostisk nøjagtighed, der ikke er signifikant forskellig fra den fulde protokol. For eksempel rapporterede Canellas et al både κ og areal under ROC-kurven (AUC) på mere end 0,9 for både aMRI og fMRI, med en estimeret omkostningsbesparelse på 41 % pr. scanning (10). Ghorra et al fandt lignende detektionsrater på omkring 86 % for både aMRI og fMRI med lidt lavere nøjagtighed af aMRI-protokollen på omkring 87 % vs. 93 % for fMRI, men ingen konsistente statistiske tendenser var til stede (11).

Imidlertid har eksisterende studier i litteraturen simuleret en aMRI-undersøgelse ved at bruge en undergruppe af fMRI-sekvenser; nogle sekvenser, inklusive de dynamiske postkontrastsekvenser erhvervet før 20 minutter, fjernes retrospektivt (8-11). I øjeblikket er der ingen publicerede undersøgelser, der sammenligner fMRI med prospektivt erhvervet aMRI. Da retrospektive undersøgelser kan overvurdere nøjagtighed og omkostningsbesparelser, er der behov for højere kvalitet, prospektiv evidens (7). Derudover er retrospektive undersøgelser ikke i stand til at udføre en formel økonomisk analyse af omkostninger relateret til selve billedbehandlingsproceduren, og vigtigere nedstrøms omkostninger relateret til patientbehandling.

RATIONAL

Det primære formål med denne undersøgelse er prospektivt at sammenligne den diagnostiske nøjagtighed af aMRI sammenlignet med fMRI vedrørende CRCLM ved hjælp af en sammensat referencestandard. Vores hypotese er, at aMRI er noninferior til fMRI i denne henseende, målt ved sensitivitet, specificitet og AUC. Hvis dette er tilfældet, kan det tjene som bevis på, at EOB-MRI-udnyttelsen kan øges selv inden for de ressourcebegrænsninger, der er iboende for alle sundhedssystemer. Begrundelsen for at anvende en sammensat referencestandard er, at den optimale referencestandard (kirurgisk patologi) på grund af varierende patienthåndteringsstrategier ikke altid er tilgængelig, og derfor skal alternative metoder overvejes. Begrundelsen for at bruge fMRI som kontrolgruppe er, at denne protokol er den nuværende standard for pleje for EOB-MRI.

Et sekundært mål er at kvantificere den økonomiske virkning af aMRI vs fMRI både med hensyn til billeddannelsesomkostninger og downstream-omkostninger til patientbehandling. Vores hypotese er, at aMRI ikke vil koste mere end fMRI pr. patient (dvs. ikke-mindreværd). Hvis dette er tilfældet, kan højere patientgennemstrømning opnås uden øgede økonomiske omkostninger.

Et andet sekundært mål er prospektivt at sammenligne den diagnostiske nøjagtighed af CECT vs aMRI og fMRI til diagnose af CRCLM ved hjælp af en sammensat referencestandard. Vores hypotese er, at både aMRI og fMRI vil være CECT overlegne, på linje med flere tidligere forsøg (3).

Et tredje sekundært mål er at evaluere patientresultater (samlet overlevelse, cancerspecifik overlevelse og levertilbagefald/progressionsfri overlevelse) ved 1-års post-baseline EOB-MRI ved hjælp af kliniske data og 1-års opfølgnings-CECT. Vores hypotese er, at aMRI vil være noninferior til fMRI, hvilket indikerer, at der ikke er nogen negativ effekt på patientresultater ved at bruge en forkortet protokol.

Det fjerde sekundære mål er retrospektivt at sammenligne den diagnostiske nøjagtighed af fMRI med en simuleret aMRI skabt ud fra en undergruppe af fMRI-pulssekvenser. Vores hypotese er, at den simulerede aMRI vil være ikke ringere end fMRI. Dette udgør et 3-faktor multilæser multicase-design, analogt med flere tidligere undersøgelser (3,4), hvilket muliggør direkte sammenligning af vores undersøgelse og tilføjelse til litteraturen om emnet.

Det endelige studiemål er at sammenligne den diagnostiske nøjagtighed og interobservatøraftale om aMRI, fMRI og CECT. Vores hypotese er, at der ikke vil være nogen signifikant forskel for diagnostisk nøjagtighed. Vi forventer, at interobservatøraftalen er moderat til høj.

Begrundelsen for at vælge en studiekohorte bestående af patienter med CRCLM er: 1) dette er en stor patientpopulation/almindelig patientpræsentation, og 2) EOB-MRI har vist sig at give merværdi til iscenesættelse af CRCLM, men er sandsynligvis underudnyttet i Canada, som beskrevet ovenfor.

Begrundelsen for at vælge en 1-årig opfølgningsperiode er, at omkring 30 % til 50 % af CRCLM vil gentage sig eller udvikle sig inden for dette interval (12,13), hvilket muliggør et kompromis mellem at fange en betydelig del af uønskede patientresultater og samtidig minimere tab at følge op og unødigt forlænge studiet, da dette ikke er det primære formål.

STUDERE DESIGN

Dette er et prospektivt, blokrandomiseret, allokeringsskjult, enkeltblindt, multilæserstudie med case-indlejret-indenfor-test split-plot-design.

Baseline forkortet eller fuld Primovist MRI vil blive erhvervet mellem dag 2 og 14, og en opfølgende kontrastforstærket CT abdomen bækken vil blive udført 1 år fra baseline. En kombination af histopatologi, biologisk adfærd og billeddiagnostiske fund anvendt på en hierarkisk måde vil bestemme referencestandarden for hver fokal leverlæsion, dvs. metastase eller ej. Prøvestørrelsen er 300 forsøgspersoner, med ligelig fordeling på 150 pr. arm.

Statistisk analyse af det primære endepunkt vil blive udført via den opdaterede Obuchowski-Rockette (OR) metode (14).