Risonanza magnetica abbreviata con gadoxetato nel carcinoma colorettale metastatico

SFONDO

Il cancro del colon-retto (CRC) è il terzo tumore più comunemente diagnosticato in Canada e la seconda principale causa di morte sia negli uomini che nelle donne (1). Nel 2021, a 24800 canadesi è stato diagnosticato il CRC e 9.600 sono morti a causa della malattia (1). Nel corso della loro vita, a 1 canadese su 18 verrà diagnosticato il CRC e 1 su 37 morirà (1). Una stadiazione accurata è essenziale per migliorare i risultati, fornire un'adeguata gestione del paziente e migliorare i costi sanitari associati alla cura dei pazienti con CRC.

Il London Health Sciences Centre (LHSC) è un centro di riferimento per l'assistenza terziaria per un bacino di utenza di 2 milioni di persone nell'Ontario sudoccidentale. Ogni anno, circa 200 pazienti si presentano al London Regional Cancer Program con una diagnosi di cancro colorettale. Di questi, circa 100 pazienti avranno metastasi epatiche colorettali potenzialmente resecabili (CRCLM).

Gli algoritmi di stadiazione per il CRC includono la tomografia computerizzata con mezzo di contrasto (CECT) del torace/addome/bacino, con MRI del fegato in alcuni centri. L'obiettivo per l'esecuzione dei test di imaging è determinare con precisione l'estensione della malattia locale e distante per dirigere la gestione del paziente. Una valutazione accurata del carico della malattia epatica è cruciale per la pianificazione chirurgica poiché la resezione delle metastasi epatiche è una componente fondamentale del trattamento della CRCLM (2). All'LHSC, tutti i pazienti vengono inizialmente sottoposti a imaging con CECT del torace/addome/bacino. La risonanza magnetica del fegato è riservata ai pazienti che richiedono un'ulteriore caratterizzazione delle lesioni epatiche equivoche rilevate alla TC. Quando viene eseguita, la risonanza magnetica epatica viene spesso eseguita con agenti extracellulari come il gadobutrolo (Gadovist), ad es. CE-MRI.

Agenti di contrasto per risonanza magnetica epatobiliare come l'acido gadoxetico (noto anche come gadoxetato, nome commerciale Primovist in Canada), ad es. EOB-MRI, fornisce una precisione superiore nel rilevamento di CRCLM rispetto sia a CECT (3) che a EC-MRI (4). Inoltre, l'uso di EOB-MRI può alterare le decisioni di gestione e migliorare i risultati dei pazienti (3,5,6). È anche la modalità di scelta nei pazienti con CRCLM post-terapia sistemica secondo il 9th ​​International Forum for Liver MRI Consensus Report (7).

Nonostante questi dati, gli agenti epatobiliari vengono usati con parsimonia nella maggior parte degli ospedali canadesi, incluso l'LHSC come strumento per la risoluzione dei problemi. Ciò è dovuto a due fattori: (a) il costo unitario più elevato del gadoxetato rispetto al gadobutrolo e agli agenti di contrasto CT a base di iodio e (b) l'aumento del tempo di scansione MRI richiesto per EOB-MRI rispetto a EC-MRI o CECT. L'aumento del tempo di scansione è il risultato della necessità di acquisire immagini nella "fase epatobiliare (HPB)" per EOB-MRI, in genere 20 minuti dopo l'iniezione, un ritardo più lungo di quanto richiesto per EC-MRI o CECT. Questi fattori comportano un aumento dei costi operativi per EOB-MRI e costi di opportunità dovuti alla riduzione del tempo del magnete per altri studi MRI.

Per affrontare l'aumento del tempo di scansione con EOB-MRI, alcuni studi hanno esaminato retrospettivamente il ruolo potenziale dei protocolli di risonanza magnetica abbreviata (aMRI) rispetto a un protocollo completo (fMRI) (8-11). La premessa dei protocolli EOB-aMRI prevede un'iniezione di gadoxetato all'inizio dello studio, spesso al di fuori della sala scanner. Durante il periodo di attesa di 20 minuti prima dell'acquisizione dell'immagine nella fase HPB, viene acquisita una serie "abbreviata" di sequenze, che di solito include immagini DWI/ADC e talvolta T2 pesate. Al segno 20 min, vengono acquisite le immagini della fase HPB e lo studio è completo. Lo scopo dei protocolli abbreviati è aumentare la produttività dei pazienti senza compromettere l'accuratezza diagnostica.

I risultati iniziali in questo campo relativamente nascente sono promettenti, mostrando un elevato accordo tra osservatori e un'elevata accuratezza diagnostica non significativamente diversa dal protocollo completo. Ad esempio, Canellas et al. hanno riportato sia κ che area sotto la curva ROC (AUC) superiori a 0,9 sia per aMRI che per fMRI, con un risparmio sui costi stimato del 41% per scansione (10). Ghorra et al. hanno riscontrato tassi di rilevamento simili di circa l'86% sia per aMRI che per fMRI con un'accuratezza leggermente inferiore del protocollo aMRI di circa l'87% rispetto al 93% per fMRI, ma non erano presenti tendenze statistiche coerenti (11).

Tuttavia, gli studi esistenti in letteratura hanno simulato un esame aMRI utilizzando un sottoinsieme di sequenze fMRI; alcune sequenze, comprese le sequenze dinamiche post-contrasto acquisite prima dei 20 min, vengono rimosse retrospettivamente (8-11). Attualmente non ci sono studi pubblicati che confrontino la fMRI con la aMRI acquisita in modo prospettico. Poiché gli studi retrospettivi possono sopravvalutare l'accuratezza e il risparmio sui costi, vi è la necessità di prove prospettiche di qualità superiore (7). Inoltre, gli studi retrospettivi non sono in grado di eseguire un'analisi economica formale dei costi relativi alla procedura di imaging stessa e, soprattutto, dei costi a valle relativi alla gestione del paziente.

FONDAMENTO LOGICO

Lo scopo principale di questo studio è confrontare in modo prospettico l'accuratezza diagnostica di aMRI rispetto a fMRI per quanto riguarda CRCLM, utilizzando uno standard di riferimento composito. La nostra ipotesi è che aMRI sia non inferiore a fMRI a questo proposito, come misurato dalla sensibilità, dalla specificità e dall'AUC. Se questo è il caso, può servire come prova che l'utilizzo di EOB-MRI può essere aumentato anche entro i limiti delle risorse inerenti a tutti i sistemi sanitari. Il razionale per l'utilizzo di uno standard di riferimento composito è che, a causa delle diverse strategie di gestione del paziente, lo standard di riferimento ottimale (patologia chirurgica) non è sempre disponibile e pertanto devono essere considerati metodi alternativi. La logica per l'utilizzo di fMRI come gruppo di controllo è che questo protocollo è l'attuale standard di cura per EOB-MRI.

Un obiettivo secondario è quello di quantificare l'impatto economico di aMRI rispetto a fMRI sia in termini di costi di imaging che di gestione del paziente a valle. La nostra ipotesi è che aMRI non costerà più di fMRI su base per paziente (cioè non inferiorità). In tal caso, è possibile ottenere una maggiore produttività del paziente senza maggiori spese economiche.

Un altro obiettivo secondario è quello di confrontare in modo prospettico l'accuratezza diagnostica di CECT vs aMRI e fMRI per la diagnosi di CRCLM, utilizzando uno standard di riferimento composito. La nostra ipotesi è che sia aMRI che fMRI saranno superiori a CECT, in linea con molteplici studi precedenti (3).

Un terzo obiettivo secondario è valutare gli esiti dei pazienti (sopravvivenza globale, sopravvivenza specifica per il cancro e sopravvivenza libera da progressione/recidiva epatica) a 1 anno post-basale EOB-MRI, utilizzando i dati clinici e il CECT di follow-up a 1 anno. La nostra ipotesi è che aMRI sarà non inferiore a fMRI, indicando che non vi è alcun effetto negativo sugli esiti dei pazienti dall'utilizzo di un protocollo abbreviato.

Il quarto obiettivo secondario è confrontare retrospettivamente l'accuratezza diagnostica della fMRI con una aMRI simulata creata da un sottoinsieme di sequenze di impulsi fMRI. La nostra ipotesi è che l'aMRI simulato sarà non inferiore all'fMRI. Ciò costituisce un disegno multicaso multilettura a 3 fattori, analogo a molteplici indagini precedenti (3,4), che consente il confronto diretto del nostro studio e si aggiunge al corpo della letteratura sull'argomento.

L'obiettivo finale dello studio è confrontare l'accuratezza diagnostica e l'accordo interosservatore su aMRI, fMRI e CECT. La nostra ipotesi è che non ci saranno differenze significative per l'accuratezza diagnostica. Ci aspettiamo che l'accordo tra osservatori sia da moderato ad alto.

Il razionale per la scelta di una coorte di studio composta da pazienti con CRCLM è: 1) si tratta di una vasta popolazione di pazienti/presentazione comune dei pazienti e 2) EOB-MRI ha dimostrato di fornire un valore aggiunto per la stadiazione del CRCLM, ma è probabilmente sottoutilizzato in Canada, come dettagliato sopra.

Il razionale per la scelta di un periodo di follow-up di 1 anno è che circa il 30-50% di CRCLM recidiverà o progredirà entro questo intervallo (12,13), consentendo un compromesso tra l'acquisizione di una parte significativa degli esiti avversi del paziente e la riduzione al minimo della perdita al follow-up e prolungare inutilmente lo studio, in quanto questo non è l'obiettivo primario.

PROGETTAZIONE DI STUDIO

Si tratta di uno studio prospettico, randomizzato a blocchi, allocazione nascosta, in singolo cieco, multilettore con disegno a trama divisa case-nested-within-test.

La risonanza magnetica Primovist abbreviata o completa al basale verrà acquisita tra il giorno 2 e il 14 e verrà eseguita una pelvi dell'addome con TC con mezzo di contrasto di follow-up 1 anno dal basale. Una combinazione di istopatologia, comportamento biologico e risultati di imaging applicati in modo gerarchico determinerà lo standard di riferimento per ciascuna lesione epatica focale, ovvero metastasi o meno. La dimensione del campione è di 300 soggetti, con una distribuzione equa di 150 per braccio.

L'analisi statistica dell'endpoint primario sarà condotta mediante il metodo Obuchowski-Rockette (OR) aggiornato (14).