Fase 1/2 undersøgelse af CD19 kimærisk antigenreceptor T-celle (CD19 CAR-T) for recidiverende eller refraktær B-celle lymfom

Inklusionskriterier:

Screening 1:

1. Patienten er 14 til 70 år, inklusive, på tidspunktet for underskrivelsen af ​​det informerede samtykke.
2. Histologisk bekræftet diagnose af diffust storcellet B-celle lymfom (DLBCL), primært mediastinalt stort B-celle lymfom (PMLBCL), stort B-celle lymfom transformeret fra follikulært lymfom (FL) eller grad 3a eller 3b FL.
3. On-site dokumentation af CD19 på den dominerende population af cancerceller.

4. Sygdomsstatus bør opfylde en af ​​følgende:

   1. Patienter med tidligere autolog-hæmatopoietisk stamcelletransplantation (auto HSCT) har recidiverende eller progredierende sygdom efter transplantation uanset systemisk terapi.
   2. Patienter uden tidligere HSCT har recidiverende eller progressiv sygdom efter mindst 2 linjers systemisk terapi, inklusive anti-CD20 (cluster of differentiation 20) antistof og antracyklin.
5. Har ingen tilgængelig effektiv systemisk terapi som vurderet af investigator.
6. Mindst én målbar ikke-CNS (centralnervesystem) læsion baseret på Lugano-klassificering for lymfom.
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 til 2.
8. Forventet levetid på mindst 3 måneder.
9. Patienten er mand eller kvinde.

10. En mandlig patient skal acceptere at bruge en yderst effektiv prævention som beskrevet i afsnit 10.4 (bilag 4) under behandlingsperioden og i mindst 2 år efter dosis af PL001 og afstå fra at donere sæd i denne periode.

    Kvindelige patienter:

11. En kvindelig patient er berettiget til at deltage, hvis hun ikke er gravid (afsnit 10.4; Bilag 4), ikke ammer, og mindst én af følgende betingelser gælder:

    • Ikke en kvinde i den fødedygtige alder (WOCBP) som defineret i afsnit 10.4 (bilag 4).

    ELLER

    • En WOCBP, som accepterer at følge præventionsvejledningen i afsnit 10.4 (bilag 4) i behandlingsperioden og i mindst 2 år efter dosis af PL001 og afstå fra at donere æg i denne periode.

12. Patient/patientens forælder/værge er i stand til at give underskrevet informeret samtykke, som omfatter overholdelse af kravene og begrænsninger, der er anført i formularen til informeret samtykke (ICF) og i denne protokol.

Screening 2:

1. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 til 2.
2. CAR-T-fremstillingen er afsluttet fra et ikke-mobiliseret leukafereseprodukt og er klar til brug.
3. Kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest ved screening 2.

Ekskluderingskriterier:

Screening 1:

1. Kronisk lymfatisk leukæmi med Richters transformation.
2. Primært CNS lymfom. (Ikke-primært CNS-lymfom med CNS-involvering er berettiget).
3. Primært intraokulært lymfom.
4. Tidligere CD19-målrettet terapi, såsom CAR-T, Bi-specifikke T-celle-engagers (BiTE) eller monoklonalt antistof.
5. Anamnese med kræftformer (omfatter myelodysplastisk syndrom) andre end ikke-melanom hudkræft eller carcinom in situ (f.eks. livmoderhals, blære, bryst), medmindre sygdomsfri uden aktiv behandling i mindst 3 år.
6. Historie om allogen HSCT.
7. Anamnese med autolog HSCT inden for 3 måneder før samtykke.
8. Modtog ethvert forsøgsprodukt inden for 4 uger før samtykke.
9. Systemisk kræftbehandling inden for 3 uger før aferese.

10. Langtidsbrug af systemiske kortikosteroider, defineret som daglig brug >10 mg prednisolon eller tilsvarende, inden for 2 uger før leukaferese.

    Eksempler på undtagelser:

    • Nasal, oftalmisk, inhaleret, intraartikulær og topisk steroidpræparat.
    • Kortvarig systemisk steroid til behandling af allergiske reaktioner med medicin, kontrast eller blodtransfusion.
    • Lavdosis vedligeholdelsessteroidbehandling til andre tilstande (f.eks. astma).
11. Brug af langtidsvirkende og korttidsvirkende myeloid vækstfaktor inden for henholdsvis 2 uger, 5 dage før leukaferese.
12. Modtog anti-thymocytglobulin inden for 4 uger før samtykke.
13. Intratekal kemoterapi inden for 1 uge før leukaferese.

14. Utilstrækkelige hovedorganfunktioner ved screening, som blev defineret som en af ​​nedenstående:

    1. absolut neutrofiltal (ANC) <500/µL
    2. Absolut lymfocyttal (ALC) <300/µL, ekskl. leukæmiceller.
    3. Hæmoglobin (Hb) <8,0 g/dL
    4. Blodpladetal <75.000/µL uden transfusionsstøtte inden for 3 dage
    5. Baseline O2-mætning <92 % ved pulsoximetri på rumluft
    6. Betydelige CNS-sygdomme såsom demens, større slagtilfælde, krampeanfald, mens du er under antiepileptika
    7. Aspartataminotransferase (AST) >5 × øvre normalgrænse (ULN) og alaninaminotransferase (ALT) >5 × ULN eller total bilirubin >2 × ULN (bortset fra konstitutionel gulsot)
    8. Estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR) <60 ml/min som beregnet ved hjælp af Cockcroft-Gault formel med overvægtsjustering
    9. Signifikant hjertesygdom, herunder men ikke begrænset til: venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) <50 %, QTc (det korrigerede QT-interval) > 480 msek baseret på Fredericias formel, klinisk signifikante arytmier, anamnese med myokardieinfarkt eller ustabil angina inden for 3 måneder før at give samtykke.
15. Aktiv hepatitis B-virus (HBV)-infektion defineret som påviselig HBV-DNA (Patienter med positivt anti-hepatitis B-kerneantistof [HBcAb] skal give samtykke til regelmæssig overvågning af HBV-DNA og anti-HBV-profylakse med oralt antiviralt middel (såsom entecavir) er obligatorisk indtil studiets afslutning.)
16. Aktiv hepatitis C-virus (HCV)-infektion defineret som positivt anti-HCV-antistof plus påviselig HCV-RNA.
17. Positiv for human immundefektvirus (HIV) eller human T-celle lymfotropisk virus (HTLV) infektion.
18. Ukontrolleret akut livstruende bakteriel, viral eller svampeinfektion (f.eks. behov for intravenøse terapeutiske antibiotika, blodkultur positiv ≤72 timer før aferese).
19. Patienten har aktive kliniske tegn og symptomer i overensstemmelse med COVID-19 (coronavirus sygdom 2019), f.eks. feber, tør hoste, dyspnø, ondt i halsen, træthed eller bekræftet infektion ved passende laboratorietest inden for de sidste 4 uger før screening eller ved indlæggelse .
20. Patient, som havde et alvorligt forløb af COVID-19 (ekstrakorporal membraniltning [ECMO, ekstrakorporal membraniltning], mekanisk ventileret).
21. Enhver medicinsk tilstand, der kan kompromittere patientens sikkerhed på grund af leukaferese, lymfodepletionskemoterapi eller CAR-T-terapi og forventede AE'er (bivirkninger), ifølge Investigator's udtalelse.

Screening 2:

1. Utilstrækkelige hovedorganfunktioner ved screening, som blev defineret som en af ​​nedenstående:

   1. ANC <500/µL
   2. Hb <8,0 g/dL
   3. Blodpladetal <50.000/µL, uden transfusionsstøtte inden for 3 dage
   4. Baseline O2-mætning <92 % ved pulsoximetri på rumluft
   5. AST >5 × ULN og ALT>5 × ULN, eller total bilirubin >2 × ULN (undtagen konstitutionel gulsot)
   6. Betydelige CNS-sygdomme såsom demens, større slagtilfælde, krampeanfald, mens du er under antiepileptika
   7. eGFR <60 mL/min beregnet ved Cockcroft-Gault formel med overvægtsjustering

2. Langtidsbrug af systemiske kortikosteroider, defineret som daglig brug >10 mg prednisolon eller tilsvarende.

   Eksempler på undtagelser:

   • Nasal, oftalmisk, inhaleret, intraartikulær og topisk steroidpræparat.
   • Kortvarig systemisk steroid til behandling af allergiske reaktioner med medicin, kontrast eller blodtransfusion.
   • Lavdosis vedligeholdelsessteroidbehandling til andre tilstande (f.eks. astma).
3. Brug af langtidsvirkende og korttidsvirkende myeloid vækstfaktor inden for henholdsvis 12 dage, 2 dage før lymfodepletionsbehandling.
4. Ukontrolleret akut livstruende bakteriel, viral eller svampeinfektion (f.eks. behov for intravenøse terapeutiske antibiotika, blodkultur positiv ≤72 timer før lymfodepletion).
5. Enhver medicinsk tilstand, der kan kompromittere patientens sikkerhed på grund af lymfodepletionskemoterapi eller CAR-T-terapi og forventede AE'er, ifølge Investigator's udtalelse.