Tidlig aortaklapkirurgi versus vagtsom ventestrategi ved svær asymptomatisk aorta-reguRgitation (ELEANOR)

Introduktion:

Aorta regurgitation (AR) er den tredjehyppigste hjerteklapsygdom i vestlige lande, der rammer ret unge patienter, for det meste mænd. Den degenerative proces på trileaflet aortaklappen er hovedårsagen til AR, efterfulgt af en medfødt klapsygdom, typisk bicuspid aortaklap. Den høje forekomst af bikuspidal aortaklap i den generelle befolkning, som ofte er forbundet med aorta-dilatation, en anden vigtig årsag til AR, kan forklare den usædvanlige fordeling af signifikant AR hovedsageligt blandt befolkningen af ​​mænd i deres gennemsnitlige 5. årti. Infektiøs eller reumatisk endocarditis og aortadissektion er mindre hyppige årsager til AR.

Hæmodynamisk signifikant AR fører til volumen- og trykoverbelastning af venstre ventrikel (LV). Alvorlig LV-dilatation og moderat LV-hypertrofi er de vigtigste kompensatoriske mekanismer, der hjælper med at opretholde hjertevolumen og lindre den øgede LV-vægstress. Fordobling af kardiomyocytstørrelsen er ledsaget af en stigning i ekstracellulært volumen, herunder multiplikation af kollagenfibre og forøgelse af volumen af ​​den ikke-kollagene ekstracellulære matrix. Ubehandlet svær AR fører til avanceret LV-ombygning og LV-dysfunktion, der forårsager udvikling af hjertesvigt.

Den eneste passende behandling for kronisk hæmodynamisk signifikant AR er aortaklapkirurgi. Indikationerne for AR kirurgisk behandling er opsummeret i 2021 ESC/EATS retningslinjer for håndtering af klapsygdommen. Klasse I indikationer for aortaklapkirurgi er baseret på tilstedeværelsen af ​​symptomer på hjertesvigt (anstrengelsesdyspnø, trykken for brystet) og/eller tilstedeværelse af alvorlig LV-ombygning (LV ejektionsfraktion ≤50 % eller LV end-systolisk diameter (ESD) >50 mm eller LV ESD-indeks >25 mm/m2 hos patienter med lille kropsstørrelse). Der er stigende evidens for, at patienter, der skal opereres på et så fremskredent stadium af sygdommen, allerede har irreversibel myokardieskade. Der er også evidens for, at kirurgisk risiko i en relativt yngre befolkning med lav risiko er faldet med nye kirurgiske teknikker og perioperativ behandling, herunder aortaklapbesparende kirurgi med dokumenterede fremragende langtidseffekter. Med hensyn til disse fakta kan det være rimeligt at flytte den kirurgiske behandling mod et tidligere stadium af sygdommen.

Tilgængelig evidens, herunder vores undersøgelse, tyder på en højere klinisk nøjagtighed af hjertemagnetisk resonans (CMR)-afledt AR-kvantificering end for den guidelines-baserede ekkokardiografiske (ECHO) Integrative tilgang (12-14). Alvorlig AR defineret som regurgitationsfraktion (RF) >33 % og/eller regurgitant volumen (RV) >44 ml med LV dilatation defineret som LV end-diastolisk volumenindeks (LVEDVI) >123 ml/m2 er den mest nøjagtige markør for tidlig sygdom progression, der kræver operation i en median på 399 (IQR 209) dage (upublicerede data).

Projekthypotese:

1. Efterforskerne antager, at tidlig kirurgisk behandling hos patienter med lav kirurgisk risiko og svær AR ifølge CMR-vurdering vil være en ikke-inferiør, sikker procedure med en lav forekomst af tidlige og sene periprocedurale komplikationer.
2. Efterforskerne antager, at tidlig kirurgisk behandling vil føre til tidlig LV omvendt remodeling, hvilket fører til fuldstændig normalisering af LV struktur og funktion.
3. Efterforskerne antager, at tidlig kirurgisk behandling vil føre til tidlig forbedring af livskvalitet og træningspræstation hos de fleste patienter.
4. Efterforskerne antager, at tidlig kirurgisk behandling vil føre til forbedring af langsigtet dødelighed og sygelighed hos patienter

Projektplan:

1. Alle på hinanden følgende patienter henvist til det deltagende center for en hæmodynamisk signifikant kronisk AR vil blive screenet. Patienter med AR grad 3 og grad 4 uden indikation for aortaklapkirurgi i henhold til gældende retningslinjer, og som overholder inklusions- og eksklusionskriterierne, vil blive tilbudt at deltage i undersøgelsen.
2. Alle patienter vil gennemgå CMR ved baseline og efter 12 måneder, inklusive T1-kortlægning, kontrastforstærket billeddannelse og flowsekvensmåling ved sinotubulære kryds i henhold til undersøgelsesprotokol i et bestemt center. Alle CMR-undersøgelser vil blive anonymiseret og digitalt overført til CoreLab baseret på Universitetshospitalet Hradec Králové. Off-line analysen vil bestå af venstre og højre ventrikelvolumen, masse- og ejektionsfraktionsberegning. AR vil blive kvantificeret ved hjælp af flowsekvensmåling ved det sinotubulære kryds. En korrektion for Eddys strøm vil blive anvendt. Native T1-relaksationstid vil blive målt i den midventrikulære septum.
3. Alle patienter vil gennemgå en omfattende 2-dimensionel (2D) og 3-dimensionel (3D) ECHO ved baseline og hver sjette måneds opfølgning i hvert deltagende center. Ekkokardiografi vil blive udført ved hjælp af Vivid 7, Vivid E9 og Vivid E95 (GE Healthcare, Horten, Norge) for at muliggøre avanceret analyse. Off-line analysen vil omfatte venstre ventrikelvolumen, masse, ejektionsfraktion og global longitudinel belastningsberegning. Aorta regurgitation vil blive kvantificeret ved hjælp af en bredt accepteret Integrativ tilgang. Vena contracta areal vil blive målt, når det er muligt. Desuden vil baseline og 12-måneders billeder blive analyseret centralt af én operatør (Cardiovascular Center, Aalst, Belgien).
4. Alle patienter vil gennemgå 12-aflednings elektrokardiografi (EKG) og blodprøveanalyse ved baseline og hver sjette måneds opfølgning i hvert deltagende center. En blodprøve (serum og plasma) vil blive opbevaret frosset ved -80 C° til yderligere analyse.
5. Alle patienter vil gennemgå en træningsstresstest - spiroergometri (CPET) - ved baseline og en 12-måneders opfølgning i hvert deltagende center. CPET vil blive brugt til at validere asymptomatisk status og til at vurdere ændringer i træningspræstation under opfølgning.
6. Alle patienter vil udfylde spørgeskemaet (RAND 36-Item Health Survey 1.0 Questionnaire Items) ved baseline og 12 måneder efter randomisering.

6. Randomisering vil være computerbaseret, idet den covariate adaptive randomiseringsmetode anvendes til at opnå en balanceret fordeling af begge patientgrupper mellem deltagende centre, alder og køn.

7. Aortaklapkirurgi vil blive udført i hvert deltagende center af en erfaren kirurg, som er medlem af undersøgelsesteamet. Operationstypen vil være baseret på en "state of art" tilgang og lokal ekspertise med præference for ventilbesparende kirurgi eller Ross procedure hos nøje udvalgte patienter. Transesophageal ECHO vil blive udført hos alle patienter for at evaluere klapmorfologi og egnethed til klapbesparende kirurgi. Operationen vil blive planlagt inden for 3 måneder efter randomisering til tidlig operation. Patienter i den vågne ventegruppe-undersøgelsesarm vil gennemgå kirurgisk behandling i overensstemmelse med gældende retningslinjer for sygdomsprogression under undersøgelsesopfølgningen.

Metoder:

Design Undersøgelsen vil være prospektiv, randomiseret og multicenter, herunder internationalt samarbejde. Billeddata vil blive analyseret i et CoreLab baseret i Tjekkiet for CMR-data (Faculty Hospital Hradec Králové) og Belgien for ECHO-data (Cardiovascular Center Aalst).

Patienter Patienter med kronisk grad 3 og grad 4 AR uden indikation for kirurgisk behandling i henhold til gældende retningslinjer vil blive tilmeldt undersøgelsen efter at have underskrevet det informerede samtykke. Baselineundersøgelsen består af en klinisk undersøgelse, EKG, blodprøveanalyse (herunder N-terminalt pro-hjerne natriuretisk peptid), en omfattende 2D og 3D ECHO, træningsstresstest (helst CPET) og CMR.

Patienter med CMR-afledt RF >35 % eller RV >45 ml og LV EDVI >125 mL/m2 vil blive randomiseret i et 1:1-forhold mellem tidlig operation (Gruppe A) eller vagtsom ventetid (Gruppe B). Patienter, der ikke opfylder disse CMR-kriterier, kommer ind i registret (Gruppe C).

Patienter i gruppe A vil gennemgå en aortaklapoperation inden for 3 måneder efter randomisering. Deres opfølgning vil bestå af en gentagen CMR og spiroergometri 12 måneder efter tilmelding. Den regelmæssige opfølgning vil være hver 6. måned inklusive en klinisk undersøgelse, 2D og 3D EKHO og blodprøver. Patienter, der vil afslå tidlig kirurgisk behandling, kan blive omplaceret til gruppe B, men det samlede antal må ikke overstige 6 % af det samlede antal tilmeldte patienter i et bestemt center. Resultaterne vil blive statistisk testet for både intention om at behandle og som behandlet.

Patienter i gruppe B og C vil blive gennemgået hver 6. måned inklusive en klinisk undersøgelse, 2D og 3D ECHO og blodprøver. En gentagen CMR-undersøgelse og spiroergometri vil blive udført 12 måneder efter tilmelding. Patienter, der udvikler en indikation for aortaklapkirurgi i henhold til gældende retningslinjer i løbet af undersøgelsens vagtsomme venteperiode, vil gennemgå en aortaklapoperation inden for 3 måneder efter indikationens begyndelse.