CHIRURGIA PRECOCE DELLA VALVOLA AORTICA VERSO STRATEGIA DI VIGENTE ATTESA NELLA RIGURGITA AORTICA ASINTOMATICA GRAVE (ELEANOR)

Introduzione:

Il rigurgito aortico (AR) è la terza cardiopatia valvolare più frequente nei paesi occidentali e colpisce pazienti piuttosto giovani, per lo più uomini. Il processo degenerativo sulla valvola aortica a tre lembi è la principale causa di AR, seguito da una malattia valvolare congenita, tipicamente valvola aortica bicuspide. L'elevata prevalenza della valvola aortica bicuspide nella popolazione generale che è frequentemente associata alla dilatazione aortica, un'altra importante causa di AR, può spiegare l'insolita distribuzione di AR significativa principalmente tra la popolazione di maschi nella loro media della 5a decade. L'endocardite infettiva o reumatica e la dissezione aortica sono cause meno frequenti di AR.

L'AR emodinamicamente significativo porta al volume e al sovraccarico di pressione del ventricolo sinistro (LV). La grave dilatazione del ventricolo sinistro e l'ipertrofia moderata del ventricolo sinistro sono i principali meccanismi compensatori che aiutano a mantenere la gittata cardiaca e ad alleviare l'aumento dello stress della parete del ventricolo sinistro. Il raddoppio delle dimensioni dei cardiomiociti è accompagnato da un aumento del volume extracellulare, inclusa la moltiplicazione delle fibre di collagene e l'aumento del volume della matrice extracellulare non collagene. L'AR grave non trattata porta al rimodellamento avanzato del ventricolo sinistro e alla disfunzione del ventricolo sinistro causando lo sviluppo di insufficienza cardiaca.

L'unico trattamento appropriato per l'AR cronica emodinamicamente significativa è la chirurgia della valvola aortica. Le indicazioni per il trattamento chirurgico AR sono riassunte nelle Linee guida ESC/EATS 2021 per la gestione della malattia valvolare. Le indicazioni di classe I alla chirurgia della valvola aortica si basano sulla presenza di sintomi di insufficienza cardiaca (dispnea da sforzo, costrizione toracica) e/o presenza di grave rimodellamento ventricolare sinistro (frazione di eiezione ventricolare sinistra ≤50% o diametro telesistolico ventricolare sinistro (ESD) >50 mm o LV ESD Index >25 mm/m2 in pazienti di piccola corporatura). Vi è una crescente evidenza che i pazienti sottoposti a intervento chirurgico in uno stadio così avanzato della malattia abbiano già un danno miocardico irreversibile. Esistono anche prove che il rischio chirurgico in una popolazione relativamente giovane ea basso rischio è diminuito con nuove tecniche chirurgiche e cure perioperatorie, inclusa la chirurgia con risparmio della valvola aortica con eccellenti effetti documentati a lungo termine. A fronte di questi fatti, potrebbe essere ragionevole spostare il trattamento chirurgico verso uno stadio più precoce della malattia.

Le prove disponibili, incluso il nostro studio, suggeriscono una maggiore accuratezza clinica della quantificazione dell'AR derivata dalla risonanza magnetica cardiaca (CMR) rispetto a quella dell'approccio integrativo ecocardiografico basato sulle linee guida (ECHO) (12-14). AR grave definita come frazione di rigurgito (RF) >33% e/o volume di rigurgito (RV) >44 ml con dilatazione del ventricolo sinistro definita come indice del volume telediastolico del ventricolo sinistro (LVEDVI) >123 ml/m2 rappresentano il marker più accurato di malattia precoce progressione che ha richiesto un intervento chirurgico in una mediana di 399 (IQR 209) giorni (dati non pubblicati).

Ipotesi di progetto:

1. I ricercatori ipotizzano che il trattamento chirurgico precoce in pazienti con basso rischio chirurgico e AR grave secondo la valutazione CMR sarà una procedura non inferiore e sicura con una bassa incidenza di complicanze periprocedurali precoci e tardive.
2. I ricercatori ipotizzano che il trattamento chirurgico precoce porterà a un rimodellamento inverso precoce del ventricolo sinistro che porterà alla completa normalizzazione della struttura e della funzione del ventricolo sinistro.
3. I ricercatori ipotizzano che il trattamento chirurgico precoce porterà a un miglioramento precoce della qualità della vita e delle prestazioni fisiche nella maggior parte dei pazienti.
4. I ricercatori ipotizzano che il trattamento chirurgico precoce porterà al miglioramento della mortalità e della morbilità a lungo termine dei pazienti

Schema del progetto:

1. Verranno sottoposti a screening tutti i pazienti consecutivi indirizzati al centro partecipante per un AR cronico emodinamicamente significativo. I pazienti con AR di grado 3 e grado 4 senza indicazione per la chirurgia della valvola aortica secondo le linee guida attuali e che soddisfano i criteri di inclusione ed esclusione saranno offerti a partecipare allo studio.
2. Tutti i pazienti saranno sottoposti a CMR al basale e dopo 12 mesi, compresa la mappatura T1, l'imaging con mezzo di contrasto e la misurazione della sequenza di flusso alla giunzione senotubulare secondo il protocollo di studio in un particolare centro. Tutti gli studi CMR saranno resi anonimi e trasferiti digitalmente al CoreLab con sede nell'ospedale universitario Hradec Králové. L'analisi off-line consisterà nel calcolo dei volumi ventricolari sinistro e destro, della massa e della frazione di eiezione. L'AR sarà quantificato utilizzando la misurazione della sequenza di flusso alla giunzione sinotubulare. Verrà applicata una correzione per la corrente di Eddy. Il tempo di rilassamento T1 nativo sarà misurato nel setto medioventricolare.
3. Tutti i pazienti saranno sottoposti a un ECHO bidimensionale (2D) e tridimensionale (3D) completo al basale e ogni sei mesi di follow-up in ciascun centro partecipante. L'ecocardiografia verrà eseguita utilizzando Vivid 7, Vivid E9 e Vivid E95 (GE Healthcare, Horten, Norvegia) per consentire analisi avanzate. L'analisi off-line includerà il volume ventricolare sinistro, la massa, la frazione di eiezione e il calcolo della deformazione longitudinale globale. Il rigurgito aortico sarà quantificato utilizzando un approccio integrativo ampiamente accettato. L'area della vena contracta sarà misurata quando possibile. Inoltre, le immagini al basale ea 12 mesi saranno analizzate centralmente da un operatore (Centro Cardiovascolare, Aalst, Belgio).
4. Tutti i pazienti saranno sottoposti a elettrocardiografia a 12 derivazioni (ECG) e analisi del campione di sangue al basale e ogni sei mesi di follow-up in ciascun centro partecipante. Un campione di sangue (siero e plasma) verrà conservato congelato a -80 C° per ulteriori analisi.
5. Tutti i pazienti saranno sottoposti a un test da sforzo - spiroergometria (CPET) - al basale e un follow-up di 12 mesi in ciascun centro partecipante. Il CPET verrà utilizzato per convalidare lo stato asintomatico e per valutare i cambiamenti nelle prestazioni dell'esercizio durante il follow-up.
6. Tutti i pazienti compileranno il questionario (RAND 36-Item Health Survey 1.0 Questionnaire Items) al basale e 12 mesi dopo la randomizzazione.

6. La randomizzazione sarà basata su computer, utilizzando il metodo di randomizzazione adattiva covariata per ottenere una distribuzione equilibrata di entrambi i gruppi di pazienti tra centri partecipanti, età e sesso.

7. La chirurgia della valvola aortica sarà eseguita in ciascun centro partecipante da un chirurgo esperto che è un membro del team dello studio. Il tipo di intervento chirurgico sarà basato su un approccio allo "stato dell'arte" e sull'esperienza locale con la preferenza per la chirurgia con risparmio di valvole o la procedura di Ross in pazienti accuratamente selezionati. L'ECO transesofageo verrà eseguito in tutti i pazienti per valutare la morfologia della valvola e l'idoneità alla chirurgia con risparmio di valvola. L'intervento sarà programmato entro 3 mesi dalla randomizzazione per intervento chirurgico precoce. I pazienti nel braccio di studio del gruppo di attesa vigile saranno sottoposti a trattamento chirurgico in accordo con le attuali Linee guida per la progressione della malattia durante il follow-up dello studio.

Metodi:

Disegno Lo studio sarà prospettico, randomizzato e multicentrico, compresa la collaborazione internazionale. I dati di imaging saranno analizzati in un CoreLab con sede nella Repubblica Ceca per i dati CMR (Faculty Hospital Hradec Králové) e in Belgio per i dati ECHO (Cardiovascular Center Aalst).

Pazienti Pazienti con AR cronica di grado 3 e grado 4 senza indicazione al trattamento chirurgico come da Linee guida attuali verranno arruolati nello studio previa firma del consenso informato. L'esame di base consiste in un esame clinico, ECG, analisi del sangue (incluso il peptide natriuretico pro-cervello N-terminale), un ECHO 2D ​​e 3D completo, test da sforzo (preferibilmente CPET) e CMR.

I pazienti con RF derivato da CMR> 35% o RV> 45 ml e LV EDVI> 125 mL / m2 saranno randomizzati in un rapporto 1: 1 tra intervento chirurgico precoce (Gruppo A) o vigile attesa (Gruppo B). I pazienti che non soddisfano questi criteri CMR entreranno nel registro (Gruppo C).

I pazienti del gruppo A saranno sottoposti a intervento chirurgico alla valvola aortica entro 3 mesi dalla randomizzazione. Il loro follow-up consisterà in una ripetizione del CMR e della spiroergometria 12 mesi dopo l'arruolamento. Il follow-up regolare sarà ogni 6 mesi, compreso un esame clinico, ECO 2D e 3D e analisi del sangue. I pazienti che rifiuteranno il trattamento chirurgico precoce potrebbero essere riassegnati al gruppo B, ma il numero totale non deve superare il 6% del numero totale di pazienti arruolati in un particolare centro. I risultati saranno testati statisticamente sia per intent to treat che per as treatd.

I pazienti nel gruppo B e C saranno rivisti ogni 6 mesi compreso un esame clinico, 2D e 3D ECHO e analisi del sangue. Uno studio CMR ripetuto e la spiroergometria verranno eseguiti 12 mesi dopo l'arruolamento. I pazienti che sviluppano un'indicazione per la chirurgia della valvola aortica secondo le linee guida attuali durante il periodo di vigile attesa dello studio saranno sottoposti a chirurgia della valvola aortica entro 3 mesi dall'inizio dell'indicazione.