En undersøgelse af RP-3500 i kombination med standard strålebehandling hos mennesker med solid tumorkræft

Inklusionskriterier:

• Histologisk bekræftet malignitet med mindst én metastatisk læsion, der er modtagelig for strålebehandling. Knogle, visceralt og blødt væv er berettiget.
• Mutation i ATM (skadelig eller VUS; somatisk eller kimlinje; monoallel eller biallel)
• ECOG ydeevne status 0-2
• Alder ≥18 år
• Forventet overlevelse mere end 6 måneder
• Deltager eller juridisk autoriseret repræsentant (LAR) i stand til at give skriftligt informeret samtykke
• Patienter med reproduktionspotentiale skal acceptere at praktisere en effektiv præventionsmetode
• Evne til at sluge kapsler og beholde oral medicin

• Acceptabel organfunktion ved screening, som det fremgår af følgende laboratoriedata:

  1. Serumkreatinin ≤1,5 ​​× øvre normalgrænse (ULN) eller beregnet kreatininclearance ≥60 ml/min ved hjælp af Cockcroft-Gault-ligningen eller ved 24-timers urinopsamling
  2. Total bilirubin ≤1,5 ​​× ULN eller <3,0 × ULN, hvis kendt Gilberts sygdom
  3. Serumalbumin ≥2,5 g/dL
  4. Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤2,5 × ULN, medmindre levermetastaser er til stede og menes at være en årsag til ASAT/ALAT-forhøjelse, i hvilket tilfælde de skal være ≤5 × ULN

• Acceptabel hæmatologisk funktion ved screening:

  1. Ingen røde blodlegemer eller blodpladetransfusioner eller vækstfaktorer inden for 7 dage efter den første dosis af RP-3500
  2. Hæmoglobin ≥9,5 g/dL
  3. ANC ≥1700 celler/mm^3
  4. Blodpladeantal ≥130.000 celler/mm^3
• Resolution af alle toksiciteter af tidligere terapi eller kirurgiske procedurer til baseline eller grad 1 (bortset fra neuropati, hypothyroidisme, der kræver medicin og alopeci kan forsvinde til grad ≤2)
• Negativ graviditetstest (serum eller urin) for kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) ved screening og før første undersøgelseslægemiddel. Ikke-WOCBP er defineret som 1) tilstrækkelig tid med amenoré i > 12 måneder plus tilstrækkeligt FSH-niveau eller 2) kirurgisk eller anatomisk infertil
• Mandlige patienter med kvindelige partnere i den fødedygtige alder og WOCBP skal følge en præventionsmetode (orale præventionsmidler tilladt) mindst lige så konservative som Clinical Trial Facilitation Group (CTFG) anbefalinger under deres deltagelse i undersøgelsen. WOCBP skal følge anbefalingerne indtil 7 måneder efter sidste dosis af undersøgelseslægemidlet, og mandlige patienter skal følge anbefalingerne i 4 måneder efter sidste dosis af undersøgelseslægemidlet. Mandlige patienter skal også afstå fra at donere sæd under deres deltagelse i undersøgelsen og i 4 måneder efter sidste dosis af undersøgelseslægemidlet

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere strålebehandling til det påtænkte behandlingssted
• Forudgående behandling med en ATR eller DNA-afhængig proteinkinase (DNA-PK) hæmmer
• Alvorlige medicinske følgesygdomme, der udelukker strålebehandling
• Gravide eller ammende kvinder
• Ingen anden samtidig systemisk terapi under hele varigheden af ​​protokolbehandlingen. Patienter kan få andre systemiske behandlinger indtil start af protokolbehandling. Patienter kan også få andre systemiske behandlinger efter afslutningen af ​​protokolbehandlinger
• Kendt overfølsomhed over for nogen af ​​ingredienserne i RP-3500
• Ukontrolleret hypertension (systolisk blodtryk [BP] ≥160 mmHg; diastolisk BP ≥100 mmHg) trods tilstrækkelig behandling før første dosis RP-3500
• Patienter med aktiv, ukontrolleret bakteriel, svampe- eller viral infektion, herunder hepatitis B-virus (HBV), hepatitis C-virus (HCV), kendt human immundefektvirus (HIV) eller erhvervet immundefektsyndrom (AIDS) relateret sygdom. I tvetydige tilfælde kan patienter, hvis virusmængde er negativ, være berettigede. HIV-seropositive patienter, som er raske og lav risiko for AIDS-relaterede udfald, kan betragtes som kvalificerede. Berettigelseskriterier for HIV-positive patienter bør evalueres og diskuteres og vil være baseret på nuværende og tidligere CD4- og T-celletal, historie (hvis nogen) af AIDS-definerende tilstande (f.eks. opportunistiske infektioner) og status for HIV-behandling
• Moderat eller svært nedsat leverfunktion (dvs. Child-Pugh klasse B eller C)
• Anamnese eller tilstedeværelse af et unormalt EKG, som er klinisk signifikant efter investigators mening, herunder komplet venstre grenblok, anden- eller tredjegrads hjerteblok eller nyere historie med myokardieinfarkt, som efter investigatorens mening vil udgøre en øget risiko af rytmeabnormiteter
• Anamnese med ventrikulære dysrytmier eller risikofaktorer for ventrikulære dysrytmier såsom strukturel hjertesygdom (f.eks. alvorlig venstre ventrikulær systolisk dysfunktion, venstre ventrikulær hypertrofi), koronar hjertesygdom (symptomatisk eller med iskæmi påvist ved diagnostisk test), klinisk signifikante elektrolytabnormiteter (f.eks. hypokaliæmi, hypomagnesæmi, hypocalcæmi) eller familiehistorie med pludselig uforklarlig død eller lang QT-syndrom
• Nuværende behandling med medicin, der er velkendt for at forlænge QT-intervallet
• Psykologiske, familiære, sociologiske eller geografiske forhold, der ikke tillader overholdelse af protokollen og/eller opfølgningsprocedurer skitseret i protokollen
• Patienter, der får stærke CYP3A-hæmmere eller -inducere, P-gp-hæmmere og/eller BCRP-hæmmere
• Patienter med kimliniehomozygote ATM-mutationer