Zandelisib + Tazemetostat ved R/R follikulært lymfom

Inklusionskriterier:

• Deltagerne skal have biopsi-bevist tilbagefald eller refraktær FL grad 1-2 eller 3A efter WHO-kriterier.
• Deltagerne skal kræve behandling baseret på: symptomatisk sygdom, truet end-organ dysfunktion, kompressionssygdom, cytopenier sekundært til lymfom, omfangsrig sygdom (defineret som ethvert sted, der er 7 cm eller større, eller 3 eller flere steder på 3 cm eller mere) eller progression.
• Deltagerne skal have modtaget mindst to tidligere systemiske behandlinger for FL eller have recidiverende eller refraktær FL, som ikke har nogen tilfredsstillende alternative behandlingsmuligheder.
• Alder ≥18 år. Da der i øjeblikket ikke er tilgængelige data om dosering eller bivirkninger vedrørende brugen af ​​zandelisib i kombination med tazemetostat hos deltagere <18 år, er børn udelukket fra denne undersøgelse.
• ECOG ydeevnestatus ≤2 (Karnofsky ≥60%).

• Deltagerne skal have tilstrækkelig marvfunktion som defineret nedenfor (medmindre abnormiteter anses for at være relateret til marv- og/eller miltpåvirkning af lymfom):

  • absolut neutrofiltal ≥1.000/mcL
  • blodplader ≥75.000/mcL

• Deltagerne skal have tilstrækkelig organfunktion som defineret nedenfor (medmindre abnormiteter anses for at være relateret til målorganinvolvering eller kompression af lymfom):

  • total bilirubin ≤ 1,5x institutionel øvre normalgrænse (ULN) (Isoleret bilirubin ≤3,0x ULN er acceptabelt, hvis det anses for at være sekundært til Gilberts syndrom)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,0 × institutionel ULN Kreatininclearance ≥50 mL/min eGFR (Cockcroft-Gault)
• Deltagere med kendt historie eller aktuelle symptomer på hjertesygdom bør have en klinisk risikovurdering af hjertefunktionen ved hjælp af New York Heart Association Functional Classification. For at være berettiget til dette forsøg skal deltagerne være klasse 2B eller bedre.

• Virkningerne af zandelisib og tazemetostat på det udviklende menneskelige foster er ukendt. En kvindelig deltager er berettiget til at deltage, hvis hun ikke er gravid eller ammer. Kvinder i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge passende prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention; afholdenhed) før studiestart og så længe undersøgelsesdeltagelsen varer, og i mindst 4 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesintervention. Kvinder skal også acceptere ikke at donere æg (æg, oocytter) med henblik på reproduktion i denne periode. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge. Ikke-fertilitet er defineret som følger (af andre end medicinske årsager):

  • ≥45 år og ikke haft menstruation i >1 år
  • Patienter, der har været amenorrhoe i <1 år uden en anamnese med hysterektomi og oophorektomi, skal have en follikelstimulerende hormonværdi i postmenopausalt område efter screeningsevaluering
  • Post-hysterektomi, post-bilateral oophorektomi eller post-tubal ligering. Dokumenteret hysterektomi eller ooforektomi skal bekræftes med lægejournaler over selve indgrebet eller bekræftes ved ultralyd. Tubal ligering skal bekræftes med lægejournaler over den faktiske procedure.
• Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ højsensitiv serumgraviditetstest og acceptere at gentage den højsensitive serumgraviditetstest inden for 72 timer før den første dosis af undersøgelsesintervention (hvis screeninggraviditetstesten ikke var inden for 72 timer efter dosering).
• Mænd, der er behandlet eller tilmeldt denne protokol, skal også acceptere at bruge passende prævention før undersøgelsen, så længe undersøgelsesdeltagelsen varer, og 6 måneder efter afslutningen af ​​administrationen. Mænd skal også acceptere ikke at donere sæd i denne periode. Mænd kan acceptere at forblive afholdende fra heteroseksuelt samleje som deres foretrukne og sædvanlige livsstil (afholdende på lang sigt eller vedvarende) ELLER acceptere at bruge et mandligt kondom, selvom de har gennemgået en vellykket vasektomi og kvindelig partner til at bruge en ekstra yderst effektiv præventionsmetode med en fejlrate på <1 % om året ved samleje med en WOCBP (inklusive gravide kvinder).
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.

Ekskluderingskriterier:

• Deltagere, der ikke er kommet sig over uønskede hændelser på grund af tidligere anti-cancerterapi (dvs. har resterende toksicitet > Grad 1) med undtagelse af alopeci. Efter den overordnede PI's skøn kan deltagere med resterende toksicitet >Grad 1 anses for at være kvalificerede, hvis den resterende toksicitet efter den samlede PI ikke sandsynligvis vil forstyrre sikkerheds- eller effektivitetsvurderingen af ​​undersøgelsesregimet.
• Deltagere, der modtager andre undersøgelsesmidler.
• Deltagerne må ikke have kendt centralnervesystemets involvering af lymfom.
• Deltageren må ikke have brugt et forsøgslægemiddel eller godkendt systemisk lymfombehandling med 14 dage eller fem halveringstider, alt efter hvad der er kortest, forud for den første dosis af forsøgslægemidlet. Steroider er tilladt.
• Deltageren må ikke have modtaget en PI3K-hæmmer eller EZH2-hæmmer.
• Deltagerne må ikke have kendt umiddelbar eller forsinket overfølsomhedsreaktion eller idiosynkratiske reaktioner på zandelisib, tazemetostat eller lægemidler, der er kemisk relateret til zandelisib eller tazemetostat, eller nogen af ​​komponenterne i undersøgelsesbehandlingen.
• Deltagerne må ikke have en ukontrolleret sammenfaldende sygdom.
• Deltagerne må ikke have en ukontrolleret aktiv infektion.
• Deltagerne må ikke have inflammatorisk tarmsygdom.
• Deltagerne må ikke have aktiv ukontrolleret autoimmun sygdom.
• Deltagerne må ikke have psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der vil begrænse overholdelse af studiekrav. Deltagerne må ikke have nogen alvorlig og/eller eksisterende medicinsk eller anden tilstand (inklusive laboratorieabnormiteter), der kan forstyrre deltagerens sikkerhed efter investigatorens mening.
• Kvinder, der er gravide, er udelukket fra denne undersøgelse, fordi det er ukendt, om tazemetostat eller zandelisib kan forårsage embryo-føtale skader, når de administreres til en gravid kvinde. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til moderens behandling med zandelisib og tazemetostat, bør amning afbrydes, hvis moderen behandles med zandelisib og tazemetostat.
• Deltagerne må ikke have en aktiv malignitet eller systemisk terapi for en anden malignitet inden for 3 år; lokal/regional terapi med kurativ hensigt såsom kirurgisk resektion eller lokaliseret stråling inden for 3 års behandling er tilladt; aktiv prostatacancer, der anses for at være lavrisiko og passende for fortsat aktiv overvågningsstrategi, er tilladt. Derudover er tilstrækkeligt behandlet basal-, pladecelle- eller ikke-melanomatøs hudkræft, carcinom in situ i livmoderhalsen eller overfladisk blærekræft, som ikke er behandlet med intravesikal kemoterapi eller BCG inden for 6 måneder, tilladt.
• Deltager skal kunne sluge piller.
• Deltageren må ikke have aktiv ukontrolleret HIV-infektion. Deltagere med HIV er kvalificerede, hvis sygdommen er tilstrækkeligt kontrolleret, defineret ved tilstedeværelsen af ​​både en upåviselig viral belastning og et CD4-tal >200.
• Deltageren må ikke have aktiv hepatitis B-infektion. Deltager med positivt HBV-kerneantistof eller HBV-overfladeantigen ved screening er berettiget, hvis HBV-virusbelastningen er negativ ved PCR og på passende antiviral terapi. Deltageren må ikke have aktiv hepatitis C-infektion. Bemærk: deltagere med positivt hepatitis C-antistof på grund af tidligere løst sygdom kan kun tilmeldes, hvis der opnås en bekræftende negativ hepatitis C RNA-test. Bemærk: Hepatitis RNA-testning er valgfri, og deltagere med negativ hepatitis C-antistoftest er ikke forpligtet til også at gennemgå hepatitis C RNA-test.
• Samtidig administration af stærke eller moderate CYP3A-hæmmere eller inducere er ikke tilladt. Hvis en patient tager en stærk eller moderat CYP3A-hæmmer eller inducer før påbegyndelse af behandling, skal denne medicin stoppes i 1 uge før påbegyndelse af protokolbehandling for at tillade en udvaskningsperiode.