Dosiseskalering af Regorafenib ved avanceret hepatocellulært karcinom (STRAT-aHCC)

Inklusionskriterier:

1. Alder 18 år eller ældre;
2. Hepatocellulært karcinom med histologisk eller cytologisk bekræftelse eller som opfylder radiologiske kriterier for diagnosticering af HCC21;
3. BCLC-B-stadiet er ikke kandidat til lokoregional behandling eller BCLC-C;
4. Har tidligere været behandlet med mindst 1 linje af systemisk behandling med sorafenib, levantinib, atezolizumab plus bevacizumab eller anden immunterapi-baseret kur;
5. Har modtaget den sidste dosis af førstelinjes systemisk behandling mellem 2 og 6 uger før start af undersøgelsesbehandling;
6. Genopretning til baseline eller ≤ grad 1 fra toksicitet relateret til tidligere behandlinger, medmindre den uønskede hændelse ikke er klinisk signifikant som bestemt af investigator (i henhold til Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v522);
7. Ikke at have modtaget tidligere behandling med regorafenib;
8. Child-Pugh A eller B7 (i fravær af klinisk ascites);
9. Målbar sygdom som defineret af RECIST 1.1-kriterierne. Mållæsioner må ikke have gennemgået tidligere lokal eller lokoregional behandling (eksempel: ablation, transarteriel kemoembolisering, strålebehandling eller selektiv intern strålebehandling)
10. Ydeevnestatus: ECOG 0 eller 1.

11. Tilstrækkelige hæmatologiske, lever- og nyrefunktioner som defineret nedenfor:

    jeg. Hæmoglobin ≥ 8,5 g/dl ii. Absolut neutrofiltal ≥ 1.000 /mm3 iii. Blodpladeantal ≥ 50.000 /mm3 iv. Total bilirubin < 2,0 x øvre normalitetsgrænse (ULN) v. ALT eller AST <5 x LSN vi. Kreatininclearance (CrCI) ≥ 30 ml/min (ifølge Cockroft-Gaults formel) vii. Serumalbumin ≥ 2,8 mg/dl

12. Evne til at forstå informeret samtykke og overholde behandlingsprotokollen.
13. Formular til informeret samtykke og afklaring underskrevet af patienten, upartisk vidne eller juridisk repræsentant.
14. Seksuelt aktive patienter i den fødedygtige alder og deres partnere skal acceptere at bruge højeffektive præventionsmetoder, der resulterer i en sats på mindre end 1 % om året, når de anvendes konsekvent og korrekt gennem hele undersøgelsen og 6 måneder efter behandlingsophør;
15. Kvindelige deltagere i den fødedygtige alder kan ikke være gravide ved screening.

Ekskluderingskriterier:

1. fibrolamellært karcinom, sarcomatoid HCC eller blandet hepatocellulært kolangiokarcinom;
2. Tidligere brug af regorafenib;
3. Hepatisk encefalopati eller medicinbehov for at kontrollere hepatisk encefalopati inden for de sidste 60 dage før randomisering;
4. Klinisk signifikant ascites (dvs. ascites, der kræver parcentese eller øget dosis diuretika) inden for 30 dage før randomisering.
5. Patienter, der har modtaget lokale behandlinger (ablation, transarteriel kemobolisering eller kirurgi) inden for 28 dage før randomisering. Strålebehandlinger med henblik på smertekontrol af knoglemetastaser er tilladt.
6. Kendt eller mistænkt hjernemetastaser eller kraniel epidural sygdom, medmindre den er tilstrækkeligt behandlet med kirurgi eller strålebehandling og stabil i mindst 8 uger fra randomisering.
7. Enhver deltager, der ikke kan underkastes hverken computertomografi (CT) eller magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) på grund af kontraindikation til anvendte kontrastmidler.

8. Deltageren har en ukontrolleret sygdom eller en betydelig komplikation inden for de sidste 28 dage af randomisering, såsom:

   1. Kardiovaskulære lidelser:

      • jeg. Klasse III eller IV kongestiv hjerteinsufficiens som defineret af New York Heart Association, ustabil angina pectoris eller symptomatiske arytmier;
      • ii. Ukontrolleret hypertension (defineret som systolisk blodtryk større end 160 mmgHg eller diastolisk tryk > 95 mmHg trods antihypertensiv behandling);
      • iii. Slagtilfælde, myokardieiskæmi eller enhver iskæmisk hændelse inden for 6-månedersperioden forud for randomisering;

   2. Gastrointestinale lidelser, herunder dem, der er forbundet med en høj risiko for perforering:

      • i: aktiv mavesårsygdom, inflammatorisk tarmsygdom, tumorer, der invaderer mave-tarmkanalen, diverticulitis, cholecystitis, appendicitis, akut pancreatitis og cholangitis;
      • ii: Abdominal fistel, mave-tarmperforation eller abdominal absces inden for de sidste 6 måneder;
      • iii: Esofagusvaricer, der ikke er blevet tilstrækkeligt behandlet, eller som er blevet ufuldstændigt behandlet med blødning eller høj risiko for blødning. Deltagere behandlet med tilstrækkelig endoskopisk terapi uden blødning inden for de seneste 6 måneder er kvalificerede;
   3. Klinisk påvist hæmaturi, hæmatemese, melena, hæmotyse (>2,5 ml) eller anden klinisk signifikant blødning inden for de sidste 3 måneder efter randomisering.
   4. Kaviterende lungelæsion eller kendt manifestation af endobronchial sygdom;
   5. Andre klinisk signifikante sygdomme, efter den behandlende læges skøn.
9. Flertalsoperation inden for 28 dage efter randomisering. Mindre operationer inden for 10 dage efter randomisering. Deltagerne skal have fuldstændig helbredelse af procedurerne før randomisering;
10. Historie om psykiatrisk sygdom, der sandsynligvis vil forstyrre evnen til at forstå undersøgelsesprocedurerne;
11. Gravide eller ammende kvinder;
12. Manglende evne til at sluge piller;
13. Kendte allergier til at studere lægemiddelkomponenter;
14. Enhver anden kendt malignitet, der er aktiv på tidspunktet for randomisering eller diagnosticering af en anden malignitet inden for to år efter randomisering, undtagen overfladiske hudcarcinomer eller lavgradige lokaliserede tumorer, der anses for helbredet og ikke behandlet med systemisk terapi.