Checkpoint-hæmmere og SBRT til mCRPC (CheckPRO)

Inklusionskriterier:

1. Få en underskrevet Independent Ethics Committee (IEC)-godkendt informeret samtykkeformular forud for enhver undersøgelsesspecifik evaluering. Forsøgspersonerne skal være villige og i stand til at overholde planlagte besøg, behandlingsplan, laboratorietest og andre krav i undersøgelsen.
2. Mand ≥18 år på det tidspunkt, hvor samtykkeerklæringen underskrives
3. Har et histologisk eller cytologisk bekræftet adenocarcinom eller dårligt differentieret prostatacarcinom (ren småcellet histologi eller ren højgradig neuroendokrin histologi er udelukket; neuroendokrin differentiering er tilladt)
4. Hvis det er muligt, bør der udføres metastaser, der er tilgængelige for billedstyret perkutan biopsi, hvis det anses for sikkert vurderet af PI.
5. Kirurgisk eller medicinsk kastreret, med serumtestosteronniveauer
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0-1
7. Forventet levetid større end 3 måneder

8. Bevis for sygdomsprogression efter tidligere behandling for mCRPC:

   1. Sygdomsprogression efter behandling med 1 androgen-receptor (AR) målrettede terapier (abirateronacetat, enzalutamid eller forsøgs-AR-målrettet lægemiddel) for kastrat-resistent sygdom OG
   2. Sygdomsprogression efter behandling med 1 linje taxanbaseret kemoterapi til kastrationsresistent sygdom. Forudgående taxanbehandling administreret for hormonfølsom sygdom er tilladt og tæller ikke med i denne grænse.

   Sygdomsprogression efter påbegyndelse af den seneste behandling er baseret på et af følgende kriterier:

   jeg. Stigning i PSA: minimum 2 på hinanden følgende stigende niveauer med et interval på ≥ 1 uge mellem hver bestemmelse. Den seneste screeningsmåling skal have været ≥ 2ng/ml

   j. Transaksial billeddannelse: Ny eller progressiv tumor på CT- eller MR-scanninger som defineret af RECIST 1.1 eller nye læsioner på knoglescanning pr. PCWG3.

9. Har tilstrækkelig organfunktion bekræftet af følgende laboratorieværdier opnået inden for 14 dage før den første dosis immunterapi med nivolumab og ipilimumab:

   en. Knoglemarvsfunktion: i. Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 x 109/L ii. Blodplader > 100 x 109/L iii. Hæmoglobin ≥ 9 g/dL (5,6 mmol/L) uafhængig af transfusion inden for 14 dage b. Leverfunktion: i. Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) < 3 x øvre normalgrænse (ULN). Til patienter med levermetastaser ASAT og ALAT < 5 x ULN ii. Bilirubin < 1,5 x ULN c. Nyrefunktion: Serumkreatinin < 1,5 x ULN d. Koagulationsstatus: International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5

10. Mandlige patienter med kvindelige partnere i den fødedygtige alder kan tilmeldes, hvis de er:

    1. Dokumenteret at være kirurgisk steril (dvs. vasektomi): eller
    2. Forpligtet til at praktisere ægte afholdenhed under behandlingen og i 4 måneder efter den sidste dosis immunterapi; eller
    3. Forpligtet til at bruge enhver præventionsmetode med en fejlrate på mindre end 1 % pr. år af prævention (se protokollen) med deres partner under behandlingen og i 4 måneder efter sidste dosis af immunterapi.

Ekskluderingskriterier:

1. Aktiv malignitet, med undtagelse af kurativt behandlet ikke-melanom hudkræft, carcinoma in situ eller overfladisk blærekræft

   • Patienter med en anamnese med malignitet, som er blevet fuldstændig behandlet, og som i øjeblikket ikke har bevis for denne kræftsygdom, har tilladelse til at blive optaget i forsøget, forudsat at al kemoterapi var afsluttet > 6 måneder før og/eller knoglemarvstransplantation > 2 år før første dosis af ipilimumab og nivolumab
2. Tidligere terapi med et anti-programmeret celledødsprotein 1 (anti-PD1), anti-programmeret dødsligand 1 (anti-PD-L1), anti-CD137 eller anti-CTLA4 antistof eller ethvert andet antistof eller lægemiddel, der er specifikt målrettet mod T- celle co-stimulering eller checkpoint pathways.
3. Symptomatiske og/eller ubehandlede metastaser i centralnervesystemet (CNS). Patienter med asymptomatiske, tidligere behandlede CNS-metastaser er berettigede, forudsat at de har været klinisk stabile (dvs. ikke har krævet steroider i mindst 4 uger før første dosis af ipilimumab og nivolumab og har haft passende scanningsscreeningsvurderinger)
4. Symptomatisk eller forestående rygmarvskompression, medmindre den behandles passende, klinisk stabil og asymptomatisk
5. Hvis patienten har en aktiv kendt eller mistænkt autoimmun sygdom. Forsøgspersoner har tilladelse til at tilmelde sig, hvis de har vitiligo, type 1-diabetes mellitus, resterende hypothyroidisme på grund af autoimmun tilstand, der kun kræver hormonudskiftning, psoriasis, der ikke kræver systemisk behandling eller tilstande, der ikke forventes at gentage sig i fravær af en ekstern trigger
6. Kendt human immundefekt virus (HIV) eller erhvervet immundefekt syndrom (AIDS)-relateret sygdom eller historie med kronisk hepatitis B eller C
7. Modtaget behandling med kemoterapi, hormonbehandling (med undtagelse af LHRH-analog), stråling, antistofterapi eller immunterapi, genterapi, vaccineterapi, angiogenese-hæmmere eller eksperimentelle lægemidler inden for 4 uger før første dosis af ipilimumab og nivolumab
8. Bivirkninger af tidligere behandling forsvandt ikke til CTCAE grad 1 eller derunder med undtagelse af alopeci. Igangværende grad 2 ikke-hæmatologisk toksicitet relateret til det seneste behandlingsregime kan tillades med forudgående forhåndsgodkendelse fra sponsoren
9. Påbegyndt denosumab- eller bisphosphonatbehandling eller justeret denosumab- eller bisphosphonatdosis/regimen inden for 4 uger før første dosis af ipilimumab og nivolumab. Patienter på stabil denosumab- eller bisphosphonat-kur er kvalificerede og kan fortsætte behandlingen
10. Ikke-studierelateret mindre operationsprocedure
11. Tilstedeværelse af autoimmune sygdomme
12. Tilstedeværelse af enhver anden tilstand, der kan øge risikoen forbundet med undersøgelsesdeltagelse eller kan forstyrre fortolkningen af ​​undersøgelsesresultater, og efter investigators mening ville gøre patienten uegnet til at deltage i undersøgelsen
13. Patienter bør udelukkes, hvis de har en tilstand, der kræver systemisk behandling med enten kortikosteroider (>10 mg daglige prednison-ækvivalenter) eller anden immunsuppressiv medicin inden for 14 dage efter administration af studielægemidlet. Inhalerede eller topiske steroider og binyreudskiftningsdoser > 10 mg daglige prednisonækvivalenter er tilladt i fravær af aktiv autoimmun sygdom
14. Da der er en potentiel risiko for levertoksicitet med nivolumab/ipilimumab-kombinationer, bør lægemidler med disposition for levertoksicitet anvendes med forsigtighed hos patienter, der behandles med nivolumab/ipilimumab-holdigt regime.

15. Allergier

    1. Historie med allergi over for undersøgelse af lægemiddelkomponenter
    2. Anamnese med alvorlig overfølsomhedsreaktion over for ethvert monoklonalt antistof