In vivo undersøgelse af mitokondriel dysfunktion i post-COVID træthed og kræfttræthed.

De kliniske manifestationer af post-COVID træthed kan sammenlignes med kronisk træthedssyndrom eller myalgisk encephalomyelitis (CFS/ME), hvis kliniske karakteristika omfatter væsentligt nedsat funktion i mere end 6 måneder, utilpashed efter anstrengelse, uforfriskende søvn, kognitiv svækkelse eller ortostatisk intolerance (Blomberg, 2021; Logue, 2021). Fra et klinisk perspektiv er der høj plausibilitet for abnormiteter i energiproduktion eller mitokondriel funktion som ætiologien til CFS/ME (Tomas, 2017; Filler, 2014). De lignende kliniske træk blev observeret i andre infektioner såsom EBV, ebola, kalksygdom, etc., hvilket førte til at opfinde en terminologi, post-infektiøst syndrom. I betragtning af den nylige undersøgelse, der viser, at SARS-CoV-2 reducerer mitokondrieproteiner unikt, kendt som Complex One, for at dæmpe cellens metaboliske output (Miller, 2021), bør den ætiologiske relevans af post-COVID træthed og CFS/ME undersøges nærmere. I øvrigt er træthed udbredt hos kræftoverlevere, selv efter at have opnået den fuldstændige remission, som beskrives som "lammende" og medfører fysisk eller mental udmattelse, der måske ikke vendes ved at tage hvile eller sove. Denne kræftrelaterede træthed kan forstærke virkningen af ​​kemohjerne eller kemo-tåge, som angiver kræftrelateret kognitiv dysfunktion, der dvæler i måneder eller år efter kræftbehandling. Som sådan er der mange analoge kliniske træk, der deles af post-COVID træthed og kræfttræthed. Sammenligningen af ​​de metaboliske ændringer mellem post-COVID træthed og kræfttræthed kan give hints til at forstå træthedsmekanismen bedre.

Det har været udfordrende teknisk at verificere mitokondriers rolle i CFS/ME. En kommercielt tilgængelig test, e mitochondrial energy score protocol, viste ikke den pålidelighed og reproducerbarhed, der kræves af en diagnostisk test (Thomas, 2019), hvilket indebærer de praktiske begrænsninger af in vitro test til at evaluere mitokondriel funktion givet de iboende og ydre faktorer, der påvirker testresultat af målmetabolitter. Når det er sagt, kan protonmagnetisk resonansspektroskopi (MRS) være et nyttigt værktøj, som detekterer de vigtigste hjernemetabolitter såsom N-acetylaspartat (NAA), kreatinin (Cr), myo-inositol (MI) og laktat (Kantarci, 2003). MRS-spektrene inklusive abnorme positive laktat-toppe korrelerer godt med andre kliniske markører i mitochondriopatier (Lin, 2003). Niveauet af organisk syre (inklusive 3-methylglutakorsyre) i urin er forbundet med kompromitteret mitokondriel energimetabolisme (Ikon N, 2016), som vil blive brugt som et supplerende indeks.

Til dato er der kun lidt viden om post-COVID træthed eller kræfttræthed, selvom det er kendt for at påvirke en stor del af patienterne (10-70% afhængigt af befolkningen). Denne undersøgelse har til formål at undersøge potentielle mitokondriefunktion og metaboliske ændringer i hjernen for at give yderligere information om ætiologien af ​​disse ændringer, der fører til træthed.

Denne undersøgelse har til formål:

1) for at bestemme, om der er ændringer i NAA/MI, der indikerer forstyrret bioenergetisk rolle i neuronal mitokondriel funktion i post-COVID træthed og 2) for at bevise ændringer i cerebral blodgennemstrømning (CBF) vurderet ved 3D Arterial Spin Labeling (ASL) sekvens for hjerne i post-COVID træthed.

Denne undersøgelse antog, at post-COVID træthed er en følge af forstyrrelser i metabolisme og mitokondriel funktion i hjernen.

Denne undersøgelse vil omfatte 30 patienter (eksperimentel gruppe), der klager over vedvarende træthed, der varer længere end 4 uger efter at være kommet sig efter SARS-CoV-2-infektion, og den alders-/kønsmatchede kontrol af 30 raske forsøgspersoner (kontrolgruppe 1) og 30 patienter, der lider af kræftrelaterede træthedspatienter længere end 4 uger efter remission (kontrolgruppe 2). Både forsøgsgruppen (post-COVID-træthed) og kontrolgruppe 2 (kræfttræthed) vil blive rekrutteret fra NUH-ambulatoriet. Den sunde kontrol vil blive rekrutteret fra NUH-medarbejdere fra forskellige arbejdsgrupper ved hjælp af en rekrutteringsfolder og mund til mund.

Screeningsbesøg og -procedurer:

(Besøg 1) Undersøgelsesdetaljerne vil blive forklaret tydeligt for de potentielle deltagere, og samtykke vil blive taget fra deltagerne, inden de påbegynder undersøgelsesprocedurer, som omfatter screening, adgang til og udtræk af data fra deres lægejournaler, administration af undersøgelsens spørgeskemaer (Chalder fatigue scale) og at arrangere, at studiedeltagerne gennemgår MRI, 3D arteriel spin-mærkning (ASL) og 1H magnetisk resonansspektroskopi (MRS) på NUS-Center for overgangsmagnetisk resonans (TMR). Støtteberettigede forsøgspersoner vil derefter fortsætte til følgende besøg.

Besøg 2, som finder sted inden for 28 dage efter det første besøg og vil involvere MRI/MRS/ASL-målinger for at vurdere metaboliske og mitokondrielle forstyrrelser i post-COVID træthed eller kræfttræthed (detaljer nedenfor). Urinprøven (10 ml) vil blive indsamlet fra alle forsøgspersoner for at måle ændringer af organisk syreniveau i forhold til normalområdet, hvilket kan afspejle mitokondriel dysfunktion.

Afsluttende studiebesøg (3. besøg eller telefonopkald). For deltagerne i post-COVID-træthedsgruppen og kræfttræthedsgruppen vil undersøgelsesholdet anvende de samme spørgeskemaer, herunder Chalder Fatigue Scale, Health Questionnaire (EQ-5D-5L) og Hamilton Depression Rating Scale gennem et telefonopkald eller personligt , hvilket vil falde sammen med deres opfølgende besøg hos deres behandlende læge. For raske normale forsøgspersoner uden træthedssymptomer vil spørgeskemaerne blive administreret via et telefonopkald og behøver ikke at deltage personligt i Visit 3, som er indstillet til at overvåge det kliniske forløb af post-COVID træthed og kræfttræthed.

Dette er en case-kontrol undersøgelse. Med en stikprøvestørrelse på 30 pr. gruppe (90 i alt for 3 grupper) vil undersøgelsen have 90 % kraft til at detektere en standardforskel på 0,95, og den gennemsnitlige forskel i de primære endepunkter er lig med 95 % af endepunktets SD. Som sådan vil minimumsprøvestørrelsen være mindst 27 pr. gruppe. Da de to primære endepunkter i undersøgelsen er NAA/MI målt ved proton MRS og cerebral blodgennemstrømning (CBF) vurderet ved 3D Arterial Spin Labeling (ASL) sekvens for hjernen, vil det signifikante niveau blive justeret til 0,0125 (for 2 primære endepunkter og 2 kontroller, vil det signifikante niveau være 0,05/4).

Disse numeriske variable målt i MRI/MRS vil blive sammenlignet med enten rask kontrol eller sygdomskontrol (kræfttræthedspatienter). 2 prøve T-test eller Mann-Whitney U-test, alt efter hvad der er mest passende for hypotesetestningen, vil blive brugt. Lineær regression kan anvendes til at justere for andre konfoundere eller kovariater.

Nul-hypotesen: den gennemsnitlige NAA/MI og CBF for undersøgelsesgruppen er lig med den gennemsnitlige NAA/MI og CBF for sygdomskontrolgruppen (kræfttræthed) og sund kontrolgruppe. Den alternative hypotese: den gennemsnitlige NAA/MI og CBF for undersøgelsesgruppen er forskellig fra den gennemsnitlige NAA/MI og CBF for sygdomskontrolgruppen og sund kontrolgruppe.

Type I fejl: 0,0125 Type II fejl: 0,1