Networked Drug REpurposing for Mechanism-based neuroProtection in Acute Iskæmisk STROKE (REPO-STROKE II)

Der er et stort behov for nye lægemidler og nye tilgange til neurobeskyttelse i slagtilfældebehandling.

Præklinisk blev tre indbyrdes forbundne i silico forudsagte lægemiddelmål og farmakologiske principper, der alle tilhører det samme signalnetværk, valideret på det prækliniske niveau til at være kausalt relevante i slagtilfælde og dermed lovende for det første i klassen mekanisme-baserede, helbredende neurobeskyttende middel. behandling af et iskæmisk slagtilfælde:

1. NADPH oxidase type 4 og 5 (NOX4, NOX5), medlemmer af en reaktiv oxygenradikal (ROS)-dannende enzymfamilie, der enten opreguleres under hypoxi eller aktiveres af høj post-reperfusion calciumtilstrømning, hvilket forårsager ufysiologiske høje niveauer af ROS og derved blod-hjernebarriere (BBB) ​​nedbrydning og neuronal skade, som kan forhindres af NOX-hæmmere (NOXi).
2. Nitrogenoxid (NO) syntase type 1 (NOS1), et neuronalt signaleringsenzym, som ved slagtilfælde hyperaktiveres (excitotoksicitet) og producerer neurotoksiske mængder NO, som forgiftes yderligere ved kemisk at interagere med NADPH oxidase-afledt ROS, der danner og endnu mere giftigt peroxynitrit, og som kan forebygges af NOS-hæmmere (NOSi)
3. Opløselig guanylatcyclase (sGC), et enzym, som danner den BBB-stabiliserende og neurobeskyttende sekundære budbringer, cyklisk GMP (cGMP), men ved slagtilfælde beskadiges oxidativt til en hæm-fri apo sGC (af peroxynitrit). Desuden aktiveres eventuelt resterende sGC mindre af NO, fordi NO fjernes af ROS og afviges til peroxynitrit. Således reduceres cGMP-dannelsen kraftigt ved slagtilfælde, som kan vendes af sGC-modulatorer, som øger aktiviteten af ​​både sGC og apo-sGC på en NO-uafhængig måde og derved geninstallerer cGMP-dannelse, BB-lukning og neurobeskyttelse.

Forskellige repræsentanter for lægemiddelklasserne af NADPH-oxidasehæmmere (NOXi), nitrogenoxidsyntasehæmmere (NOSi) og opløselige guanylatcyclasemodulatorer blev identificeret og vist sig at være yderst effektive, når de gives alene i forskellige smådyrsforsøg og in vitro humane modeller. Men da alle single-target tilgange i slagtilfælde indtil videre har svigtet i den kliniske udvikling i løbet af de sidste årtier, og NOS, NOX og sGC alle tilhører det samme sygdomsmodul, foreslås en innovativ kombineret, såkaldt netværksfarmakologisk tilgang, dvs. en kombination af 3 allerede registrerede forbindelser med en valideret sygdomsmekanisme: sGC-aktivatoren riociguat, NOS1-hæmmeren propylthiouracil og NOX-hæmmeren perphenazin.

Riociguat er en sGC-stimulator, der i øjeblikket er godkendt og markedsført til pulmonal hypertension. Post-reperfusionsbehandling med riociguat, øget cGMP-dannelse og fører derfor til direkte neurobeskyttelse og reduceret infarktvolumen i en slagtilfælde-dyremodel. Propylthiouracil er allerede markedsført til behandling af forskellige undertyper af hyperthyroidisme og er blevet identificeret som et nyt medlem af klassen af ​​potente og effektive NOS1-hæmmere. Præklinisk reducerede post-reperfusionsbehandling med propylthiouracil signifikant infarktvolumen i hjerneiskæmi-musmodeller sammenlignet med ikke-behandlede dyr (prækliniske interne data, upubliceret). Perphenazin er allerede markedsført som et antiemetikum og antipsykotikum, har de bedste NOX-hæmmende egenskaber sammenlignet med andre forbindelser af samme lægemiddelklasse og reducerer signifikant infarktstørrelsen i musemodeller med akut iskæmisk slagtilfælde.

Sammenfattende er den kombinationsterapi, der foreslås evalueret i dette forsøg, bestående af allerede registrerede forbindelser med en valideret sygdomsmekanisme og med kendte sikkerhedsprofiler, rettet mod nøgleproteiner i det dysregulerede signalnetværk ved slagtilfælde og forventes synergistisk at resultere i post- slagtilfælde blod-hjerne barriere stabilisering og neurobeskyttelse. Den synergistiske virkemåde vil tillade lave doser og forventes at reducere mulige bivirkninger, samtidig med at den maksimale effektivitet opretholdes.