TRUDI: TDXD+Durva i HER2+/Lav IBC (TRUDI)

Inklusionskriterier:

• Deltagerne skal have en histologisk eller cytologisk diagnose af invasiv brystkræft.
• Alle histologiske undertyper er kvalificerede.
• Deltagerne skal have en klinisk diagnose af stadium III inflammatorisk brystkræft inden for de seneste 6 måneder
• HER2-positiv status som bestemt lokalt af de nuværende ASCO/CAP-retningslinjer eller HER2-lav tumorekspression (IHC 2+/ISH-, IHC 1+/ISH- eller IHC 1+/ISH ikke-testet) (bemærk: ISH kan bestemmes ved enten fluorescens in situ hybridisering [FISH] eller dobbelt in situ hybridisering [DISH])
• Ethvert ER- og PR-udtryk er tilladt, men skal være kendt
• Deltagerne skal være behandlingsnaive
• Deltagerne skal acceptere at gennemgå to forskningsbiopsier af tumoren (hvis de er sikkert tilgængelige, som bestemt af den behandlende investigator): ved baseline (før den første behandling) og efter den første uges behandling på C1D8. Der vil også blive indhentet tidligere indsamlet arkivvæv på alle deltagere. For deltagere, for hvem tumoren ikke er sikkert tilgængelig, skal dette arkivvæv lokaliseres og tilgængelighed bekræftes på tidspunktet for registrering.
• Præ- og postmenopausale kvinder eller mandlige patienter ≥ 18 år
• ECOG ydeevnestatus 0-1 (Karnofsky > 60 %, se appendiks A).
• LVEF ≥ 50 % inden for 28 dage før tilmelding

• Deltagere skal have normal organ- og marvfunktion før tilmelding som defineret nedenfor:

  • Absolut neutrofiltal ≥2.000/mcL
  • Blodplader ≥100.000/mcL
  • Hæmoglobin ≥ 9,0 g/dl
  • INR/PT/aPTT ≤1,5 ​​× ULN, medmindre deltageren får antikoagulantbehandling, så længe PT eller aPTT er inden for det terapeutiske område af antikoagulant
  • Total bilirubin ≤1,5 ​​× institutionel øvre normalgrænse (ULN) (eller ≤2,0 x ULN hos patienter med dokumenteret Gilberts syndrom)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × institutionel ULN
  • Serumkreatinin ≤1,5 ​​× institutionel ULN ELLER kreatininclearance ≥ 30 ml/min/1,73 m2 for deltagere med kreatininniveauer over institutionel ULN.
  • Serumalbumin ≥2,5 g/dL
  • International normaliseret ratio (INR)/prothrombintid (PT) og enten partiel tromboplastin eller aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN
• Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) og WOCBP, som er partnere med mandlige deltagere, skal acceptere at bruge én højeffektiv ikke-hormonel præventionsform eller to effektive former for ikke-hormonel prævention i løbet af undersøgelsesbehandlingen med durvalumab og 7 måneder efter sidste dosis af studiebehandling
• Mænd, der er seksuelt aktive med WOCBP, skal acceptere at følge instruktionerne for præventionsmetode(r) for varigheden af ​​undersøgelsesbehandlingen med durvalumab og 4 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen
• Skal have en forventet levetid på mindst 12 uger
• Kropsvægt >30 kg
• Deltageren skal være i stand til at forstå og overholde protokollen og være villig til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument

Ekskluderingskriterier:

• Har tidligere modtaget systemisk anti-cancerterapi til den aktuelle diagnose af inflammatorisk brystkræft, herunder kemoterapi, immunterapi eller målrettet terapi
• Har modtaget strålebehandling eller operation for den aktuelle diagnose af inflammatorisk brystkræft. Tumorbiopsier betragtes ikke som operation med henblik på indskrivning.
• Tidligere overfølsomhed over for durvalumab eller hjælpestofferne i durvalumab eller trastuzumab deruxtecan eller historie med alvorlige overfølsomhedsreaktioner over for andre monoklonale antistoffer.
• Større operation inden for 4 uger før påbegyndelse af studiebehandling. Patienterne skal være kommet sig over alle virkninger af enhver større operation.
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens, ukontrolleret hypertension, ustabil angina pectoris, ukontrolleret hjertearytmi, alvorlige kroniske gastrointestinale tilstande forbundet med diarré eller psykiatrisk sygdom/social compliance situationer, der ville med undersøgelseskrav, øge risikoen for at pådrage sig AE'er væsentligt eller kompromittere patientens evne til at give skriftligt informeret samtykke.
• Deltageren har en medicinsk tilstand, der kræver kronisk systemisk steroidbehandling (> 10 mg prednison dagligt eller tilsvarende) eller enhver anden form for immunsuppressiv medicin (inklusive sygdomsmodificerende midler) og har krævet en sådan behandling inden for de sidste 2 år. Erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk terapi.

• Aktive eller tidligere dokumenterede autoimmune eller inflammatoriske lidelser (herunder inflammatorisk tarmsygdom [fx colitis eller Crohns sygdom], diverticulitis [med undtagelse af diverticulosis], systemisk lupus erythematosus, sarkoidose syndrom, Wegener syndrom [granulomatose med polyangiitis], Graves' sygdom og rheumatoid arthritis, hypofysitis, uveitis osv.). Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

  -- Patienter med vitiligo eller alopeci, patienter med hypothyroidisme (f.eks. efter Hashimoto syndrom), stabile på hormonudskiftning, patienter med enhver kronisk hudlidelse, der ikke kræver systemisk terapi, patienter med cøliaki kontrolleret af diæt alene, som også kan inkluderes , men kun efter samråd med Principal Investigator, Patienter uden aktiv sygdom inden for de sidste 5 år, som også kan inkluderes, men kun efter konsultation med Principal Investigator

• Anamnese med (ikke-infektiøs) ILD/pneumonitis, der krævede steroider, har aktuel ILD/pneumonitis, eller hvor mistanke om ILD/pneumonitis ikke kan udelukkes ved billeddiagnostik ved screening.
• Lungespecifikke interkurrente klinisk signifikante sygdomme, herunder, men ikke begrænset til, enhver underliggende lungelidelse (dvs. lungeemboli inden for 3 måneder efter tilmelding til undersøgelsen, svær astma, svær kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL), restriktiv lungesygdom, pleural effusion osv. .), og enhver autoimmun, bindevævs- eller inflammatorisk lidelse med lungepåvirkning (dvs. leddegigt, Sjögrens syndrom, sarkoidose osv.) og tidligere pneumonektomi
• Korrigeret QT-interval (QTcF) forlængelse til > 470 msek ved screening EKG
• Enhver faktor, der øger risikoen for QTc-forlængelse eller risiko for arytmiske hændelser, såsom hjertesvigt, hypokaliæmi, potentiale for torsades de pointes, medfødt langt QT-syndrom, familiehistorie med langt QT-syndrom eller uforklarlig pludselig død under 40 år, eller enhver samtidig medicin, der vides at forlænge QT-intervallet
• Enhver af følgende procedurer eller tilstande i de 6 måneder før tilmelding: koronararterie-bypassgraft, angioplastik, vaskulær stent, myokardieinfarkt, angina pectoris, kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association funktionel klassifikationsgrad ≥2) og slagtilfælde. Forsøgspersoner med troponinniveauer over ULN ved screening (som defineret af producenten) og uden myokardieinfarkt-relaterede symptomer, bør have en kardiologisk konsultation før indskrivning for at udelukke myokardieinfarkt.
• Hjerteudstødningsfraktion uden for institutionelt område på normalt eller <50 % (alt efter hvad der er højest) målt ved ekkokardiogram (eller multiple-gated acquisition [MUGA] scanning, hvis et ekkokardiogram ikke kan udføres eller er inkonklusivt).
• Anamnese med en anden primær malignitet, bortset fra Malignitet behandlet med helbredende hensigt og uden kendt aktiv sygdom ≥5 år før den første dosis af undersøgelsesbehandling og med lav potentiel risiko for recidiv. Tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft eller lentigo maligna uden tegn på sygdom, Tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ uden tegn på sygdom
• Anamnese med venøs tromboemboli inden for de seneste 3 måneder.
• Anamnese med aktiv primær immundefekt.
• Aktiv infektion inklusive tuberkulose (klinisk evaluering, der inkluderer klinisk historie, fysisk undersøgelse og røntgenundersøgelser og tuberkulosetest i overensstemmelse med lokal praksis), hepatitis B (kendt positivt hepatitis B-virus [HBV] overfladeantigen [HBsAg] resultat) eller hepatitis C-virus (HCV). Patienter med en tidligere eller løst HBV-infektion (defineret som tilstedeværelsen af ​​hepatitis B-kerneantistof [anti-HBc] og fravær af HBsAg) er kvalificerede. Patienter, der er positive for hepatitis C-antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktionen er negativ for HCV-RNA. Nogle medikamenter, der anvendes til disse tilstande, har lægemiddelinteraktioner med undersøgelsesbehandlingen.
• Kendt for tidligere at være testet positiv for human immundefektvirus (HIV) (positive HIV 1/2 antistoffer) (HIV-test er ikke påkrævet for at deltage i denne undersøgelse)
• Modtagelse af en levende vaccine inden for 30 dage før påbegyndelse af studiebehandling. Eksempler på levende vacciner omfatter, men er ikke begrænset til, følgende: mæslinger, fåresyge, røde hunde, varicella/zoster, gul feber, rabies, BCG og tyfusvaccine. Det er tilladt at bruge den inaktiverede sæsoninfluenzavaccine.
• Har en historie eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af undersøgelsen, forstyrre forsøgspersonens deltagelse i hele undersøgelsens varighed, eller ikke er i forsøgspersonens bedste interesse for at deltage, efter den behandlende efterforskers opfattelse.
• Brug af potente hæmmere eller inducere eller substrater af CYP3A4 eller substrater af CYP2C9 eller CYP2D6 inden for 2 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen (3 uger for perikon)
• Brug af hydroxychloroquin i <14 dage før dag 1 af trastuzumab deruxtecan behandling
• Anamnese med leptomeningeal carcinomatose
• Kvindelige patienter, der er gravide, ammer eller har reproduktionspotentiale, som ikke er villige til at anvende effektiv prævention fra screening til 6 måneder efter den sidste dosis af durvalumab og mindst 7 måneder efter den endelige administration af trastuzumab deruxtecan på grund af potentialet for teratogene effekter . Og ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen