Fase I undersøgelse af Tazemetostat i lymfoide maligniteter

Inklusionskriterier:

Inklusionskriterier for alle patienter

1. Alder ≥ 18.
2. Patienter med hepatitis C kan inkluderes, hvis de har afsluttet behandling for hepatitis C med upåviselig viral belastning.
3. Patienter med hepatitis B kan inkluderes, hvis de er i suppressiv behandling for hepatitis B-infektion og uden påviselig viral belastning.
4. Patienter med HIV kan inkluderes, hvis de er i passende antiretroviral behandling, der ikke er nogen interaktion med undersøgelseslægemidlet, en CD4+ T-celle tæller ≥ 350 celler/µL og ingen påviselig viral belastning.

5. Tilstrækkelig organfunktion som defineret nedenfor, medmindre det tilskrives sygdomsinvolvering (Bemærk: transfusioner og vækstfaktorer tilladt under screening, men transfusionsafhængighed defineret som krævende blodprodukter ≥en gang om ugen er ikke tilladt): i. Leverfunktion: Ikke mere end moderat nedsat leverfunktion pr. NCI ODWG-kriterier - Total bilirubin ≤ 3X øvre normalgrænse (ULN), ASAT ≤ ULN (medmindre det tilskrives fedtlever eller sygdomsinvolvering).

   ii. Nyrefunktion: CrCl > 30ml/min ved brug af Cockroft-Gault, baseret på faktisk vægt.

   iii. ANC ≥ 1.000/µL, Blodpladeantal ≥ 75.000/µL, Hæmoglobin ≥ 8,0 g/dl.

6. Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) defineret ved multiple-gated acquisition (MUGA) scanning eller ekkokardiogram inden for de institutionelle grænser for normal.
7. Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status på 0, 1 eller 2.

8. En negativ urin- eller serumgraviditetstest er påkrævet for alle kvinder i den fødedygtige alder inden for 1 uge før tilmelding til dette forsøg og inden for 3 dage efter første dosis af undersøgelseslægemidlet. Bemærk: Uringraviditetstest, der ikke kan bekræftes som negative, kræver en bekræftende negativ serumgraviditetstest.

   Ikke-fertilitet er defineret som:

   • Postmenopausal: Defineret som ingen menstruation i 12 måneder uden en alternativ medicinsk årsag. Et højt follikelstimulerende hormon (FSH) niveau i det postmenopausale område kan bruges til at bekræfte postmenopausal tilstand hos kvinder, der ikke bruger hormonel prævention eller hormonel erstatningsterapi. I fravær af 12 måneders amenoré skal FSH-målinger, der indikerer postmenopausal status, dokumenteres i patientens sygehistorie.
   • Permanent steril: Dokumenteret permanent sterilisation, fx hysterektomi, bilateral salpingektomi og bilateral ooforektomi.
9. Hvis en kvinde i den fødedygtige alder, må forsøgspersonen ikke være gravid eller ammende og skal have en negativ urin- eller serumgraviditetstest inden for 3 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet. Derudover skal kvinder i den fødedygtige alder enten praktisere fuldstændig afholdenhed eller acceptere at bruge to effektive præventionsmetoder samtidigt, begyndende ≥ 28 dage før start af tazemetostat, under tazemetostat-behandling og i mindst 6 måneder efter den sidste dosis tazemetostat. Se bilag F vedrørende præventionsvejledning.
10. Mandlige forsøgspersoner skal enten praktisere fuldstændig afholdenhed eller acceptere at bruge et latex eller syntetisk kondom under enhver seksuel kontakt med en kvinde i den fødedygtige alder, fra første dosis tazemetostat, under undersøgelsesbehandling inklusive dosisafbrydelser og i 3 måneder efter sidste dosis tazemetostat. Dette gælder selv for mænd, der har gennemgået en vellykket vasektomi med medicinsk bekræftet azoospermi.
11. Villig og i stand til at deltage i alle nødvendige evalueringer og procedurer i denne undersøgelsesprotokol, herunder at modtage intravenøs administration af forsøgsprodukt og blive indlagt, når det er nødvendigt, i mindst 24 timer under forsøgsproduktadministration.

Inklusionskriterier for kohorte A (T-celle lymfomer)

1. Histologisk bekræftede perifere T-celle lymfomer (PTCL) med tilladte undertyper anført nedenfor i henhold til den reviderede World Health Organization 2022 klassifikation [7]:

   PTCL-undertyper tilladt

   1. PTCL-ikke andet specificeret (NOS)
   2. Nodal T-follikulært hjælpercelle lymfom - angioimmunoblastisk type, follikulær type eller NOS
   3. Anaplastisk storcellet lymfom (ALK+)
   4. Anaplastisk storcellet lymfom (ALK-)
   5. Enteropati-associeret T-celle lymfom
   6. Monomorft epiteliotropisk tarm T-celle lymfom
   7. Hepatosplenisk T-celle lymfom
   8. Subkutan panniculitis-lignende T-celle lymfom
   9. Voksen T-celle leukæmi/lymfom - lymfomatøse, akutte eller ugunstige kroniske undertyper

2. Patienterne skal have recidiverende eller refraktær sygdom.

   1. Tilbagefaldende sygdom er defineret, når en patient udviklede sig (>3 måneder) efter at have opnået CR med en tidligere behandling
   2. Refraktær sygdom er defineret, når en patient ikke opnåede en CR eller PR efter en tidligere behandling
3. Patienterne har modtaget mindst 1 tidligere behandling for PTCL.
4. Mindst en bidimensionelt målbar knudelæsion, defineret som ≥ 1,5 cm i dens længste dimension, eller en bidimensionel målbar ekstranodal læsion, defineret som ≥ 1,0 cm i dens længste diameter på fluorodeoxyglucose (FDG) positronemissionstomografi (PET)/ computertomografi (CT) scanning som defineret af responskriterier for PTCL

Inklusionskriterier for kohorte B (CLL/SLL)

1. Diagnose af CLL i henhold til IWCLL-kriterierne eller SLL ifølge WHO-kriterierne.

   Dette inkluderer tidligere dokumentation af:

   1. Biopsi-bevist lille lymfocytisk lymfom ELLER
   2. Diagnose af CLL i henhold til IWCLL-kriterierne som dokumenteret af alle følgende:

   jeg. Lymfocyttal i perifert blod på mere end 5 x109/L ii. Immunfænotype i overensstemmelse med CLL defineret som: Den dominerende population af lymfocytter deler både B-celle-antigener [CD19, CD20 (typisk svagt udtryk) eller CD23] såvel som CD5 i fravær af andre pan-T-cellemarkører (CD3, CD2, etc).

   Klonalitet som påvist af κ- eller λ-letkæderestriktion (typisk svag immunglobulinekspression) Negativ FISH-analyse for t(11;14) (IgH/CCND1) på perifer blod- eller vævsbiopsi (f.eks. marvaspirat) eller negative immunhistokemiske farvninger til cyclin D1-farvning på involveret vævsbiopsi (f.eks.

   marv aspirat eller lymfeknudebiopsi)

2. Patienter skal opfylde kriterier for behandling som defineret af 2018 IWCLL-retningslinjer [Hallek et al], som omfatter mindst et af følgende kriterier:

   1. Bevis på marvsvigt som manifesteret ved udvikling eller forværring af anæmi eller trombocytopeni.
   2. Massiv (≥6 cm under costal margin), progressiv eller symptomatisk splenomegali
   3. Massive noder (≥10 cm) eller progressiv eller symptomatisk lymfadenopati
   4. Progressiv lymfocytose med en lymfocytfordoblingstid < 6 måneder eller en stigning på ≥ 50 % over en 2-måneders periode
   5. Autoimmun anæmi og/eller trombocytopeni, der reagerer dårligt på standardbehandling
   6. Symptomatisk eller funktionel ekstranodal involvering (f. hud, nyre, lunge, rygsøjle)
   7. Konstitutionelle symptomer, som omfatter et af følgende:

   jeg. Utilsigtet vægttab på 10 % eller mere inden for 6 måneder ii. Betydelig træthed iii. Feber >100,5 grader F i 2 uger eller mere uden tegn på infektion iv. Nattesved ≥1 måned uden tegn på infektion

3. Berettiget til at modtage Acalabrutinib.

4. Patienterne skal have recidiverende eller refraktær sygdom.

   1. Tilbagefaldende sygdom er defineret, når en patient udviklede sig (>3 måneder) efter at have opnået CR med en tidligere behandling
   2. Refraktær sygdom er defineret, når en patient ikke opnåede en CR eller PR efter en tidligere behandling

Ekskluderingskriterier:

Eksklusionskriterier for alle patienter

1. Aktuelt bevis på involvering af centralnervesystemet.
2. Afslutning af en autolog hæmatopoietisk stamcelletransplantation inden for 3 måneder før første dosis af undersøgelseslægemidlet.
3. Forudgående allogen stamcelletransplantation inden for 6 måneder. Patienten bør ikke have nogen aktiv GVH eller bør være på immunsuppressive midler.

4. Afslutning af behandling med enhver strålebehandling, kemoterapi, antistof, immunkonjugater og/eller et andet forsøgslægemiddel ≤4 uger (eller 5 halveringstider af lægemidlet, alt efter hvad der er kortest) før første dosis af undersøgelseslægemidlet.

   Patienter kan indskrives efter minimum 2 ugers stråling, hvis strålingen var til palliativ hensigt.

5. Forudgående behandling med en EZH2-hæmmer.
6. Manglende evne til at sluge og beholde oral medicin.
7. Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse.
8. Enhver aktiv, samtidig, signifikant sygdom eller sygdom (andre underliggende lymfomer) eller klinisk signifikante fund, herunder psykiatriske og adfærdsmæssige problemer, sygehistorie og/eller fysiske undersøgelsesfund, der ville udelukke patienten fra at deltage i undersøgelsen, såsom: i. Aktiv infektion, der kræver systemisk terapi ≤10 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet; ii. Ustabil angina pectoris, symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens (New York Heart Association [NYHA] II, III, IV;), myokardieinfarkt ≤6 måneder før første undersøgelseslægemiddel, ukontrolleret hjertearytmi, f.eks. atrieflimren/fladder, cerebrovaskulære ulykker ≤6 måneder før første dosis af undersøgelseslægemidlet; iii. Enhver alvorlig eller ukontrolleret anden sygdom eller tilstand, som kan øge risikoen forbundet med undersøgelsesdeltagelse.
9. Vaccination med levende, svækkede vacciner inden for 28 dage før den første dosis af undersøgelsesmedicin.
10. Modtagelse af systemisk immunsuppressiv medicin (herunder, men ikke begrænset til, cyclophosphamid, azathioprin, methotrexat, thalidomid og antitumornekrosefaktormidler). Brug af inhalerede kortikosteroider er tilladt.
11. Kortikosteroider ≥ 10 mg prednison inden for de sidste 7 dage.
12. Har fået en solid organtransplantation inden for de sidste 3 år. Bemærk: Patienter, der har haft en solid organtransplantation for >3 år siden, er berettigede, hvis der ikke er tegn/symptomer på graft versus host sygdom (GvHD) og fravalg af immunsuppressiv medicin som beskrevet ovenfor.
13. Enhver tidligere historie med myeloid malignitet, herunder myelodysplastisk syndrom (MDS)/akut myeloid leukæmi (AML) eller myeloproliferativ neoplasma (MPN).
14. Enhver tidligere historie med T-celle lymfatisk lymfom (T-LBL)/T-celle akut lymfatisk leukæmi (T-ALL).
15. Enhver anden malignitet, der vides at være aktiv, med undtagelse af bl.a. Cervikal carcinom af trin 1B eller mindre ii. Ikke-invasivt basalcelle- eller pladecellehudcarcinom iii. Ikke-invasiv, overfladisk blærekræft iv. Prostatacancer med et aktuelt PSA-niveau < 0,1 ng/mL v. Enhver helbredelig eller lokaliseret cancer med en CR af > 2 års varighed.
16. Ethvert malabsorptionssyndrom eller enhver anden ukontrolleret gastrointestinal tilstand (f.eks. kvalme, diarré, opkastning), der kan forringe biotilgængeligheden af ​​tazemetostat.
17. Større operation inden for 4 uger før den første dosis af undersøgelsesintervention. Bemærk: Mindre operationer (f.eks. mindre biopsi af ekstrakranielt sted, placering af centralt venekateter, shuntrevision) er tilladt inden for 3 uger før tilmelding.

Eksklusionskriterier for kohorte A (T-celle lymfom)

1. Patienter med følgende undertyper af lymfom: i. T-celle prolymfocytisk leukæmi ii. T-stor granulær lymfatisk leukæmi iii. NK-stor granulær lymfatisk leukæmi iv. Aggressiv NK-celleleukæmi v. Brystimplantat-associeret anaplastisk storcellet lymfom

Eksklusionskriterier for kohorte B (CLL/SLL)

1. Barrierer for kommercielt tilgængelig acalabrutinib.
2. Kendt histologisk transformation fra CLL til et aggressivt lymfom såsom Richters Transformation. Prolymfocytisk leukæmi er ikke udelukket.
3. For patienter med tidligere behandling med BTK-hæmmere, tilstedeværelse af resistensassocieret mutation med BTK-hæmmere som dokumenteret ved tilstedeværelse af C481S- eller PLCG2-mutationer.
4. QTcF-interval> 480ms eller anden bemærkelsesværdig abnormitet af EKG, inklusive andengrads type II atrioventrikulær blokering, tredjegrads atrioventrikulær blokering eller bradykardi (ventrikulær frekvens konsekvent mindre end 50 slag i minuttet).