Phase-I-Studie zu Tazemetostat bei lymphatischen Malignomen

Einschlusskriterien:

Einschlusskriterien für alle Patienten

1. Alter ≥ 18.
2. Patienten mit Hepatitis C können eingeschlossen werden, wenn sie eine Hepatitis-C-Therapie mit nicht nachweisbarer Viruslast abgeschlossen haben.
3. Patienten mit Hepatitis B können eingeschlossen werden, wenn sie eine unterdrückende Therapie gegen eine Hepatitis-B-Infektion erhalten und keine nachweisbare Viruslast vorliegt.
4. Patienten mit HIV können eingeschlossen werden, wenn sie eine geeignete antiretrovirale Therapie erhalten, keine Wechselwirkung mit dem Studienmedikament vorliegt, eine CD4+-T-Zellzahl ≥ 350 Zellen/µL aufweist und keine nachweisbare Viruslast vorliegt.

5. Angemessene Organfunktion wie unten definiert, sofern sie nicht auf eine Krankheitsbeteiligung zurückzuführen ist (Hinweis: Transfusionen und Wachstumsfaktoren sind während des Screenings zulässig; Transfusionsabhängigkeit, definiert als die Notwendigkeit von Blutprodukten ≥ einmal pro Woche, ist jedoch nicht zulässig): i. Leberfunktion: Nicht mehr als mäßige Leberfunktionsstörung gemäß NCI ODWG-Kriterien – Gesamtbilirubin ≤ 3X Obergrenze des Normalwerts (ULN), AST ≤ ULN (sofern nicht auf Fettleber oder Krankheitsbeteiligung zurückzuführen).

   ii. Nierenfunktion: CrCl > 30 ml/min nach Cockroft-Gault, basierend auf dem tatsächlichen Gewicht.

   iii. ANC ≥ 1.000/µL, Thrombozytenzahl ≥ 75.000/µL, Hämoglobin ≥ 8,0 g/dl.

6. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF), definiert durch Multiple-Gated-Acquisition (MUGA)-Scan oder Echokardiogramm innerhalb der institutionellen Grenzen des Normalwerts.
7. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group von 0, 1 oder 2.

8. Für alle Frauen im gebärfähigen Alter ist innerhalb einer Woche vor der Aufnahme in diese Studie und innerhalb von drei Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments ein negativer Schwangerschaftstest im Urin oder Serum erforderlich. Hinweis: Urinschwangerschaftstests, die nicht als negativ bestätigt werden können, erfordern einen bestätigenden negativen Serumschwangerschaftstest.

   Als nicht gebärfähiges Potenzial gilt:

   • Postmenopausal: Definiert als 12 Monate lang keine Menstruation ohne alternative medizinische Ursache. Bei Frauen, die keine hormonelle Empfängnisverhütung oder Hormonersatztherapie anwenden, kann ein hoher Spiegel des follikelstimulierenden Hormons (FSH) im postmenopausalen Bereich zur Bestätigung des postmenopausalen Zustands herangezogen werden. Liegt 12 Monate lang keine Amenorrhoe vor, müssen FSH-Messungen, die den postmenopausalen Status anzeigen, in der Krankengeschichte des Patienten dokumentiert werden.
   • Dauerhaft steril: Dokumentierte dauerhafte Sterilisation, z. B. Hysterektomie, bilaterale Salpingektomie und bilaterale Oophorektomie.
9. Wenn es sich um eine Frau im gebärfähigen Alter handelt, darf die Testperson nicht schwanger sein oder stillen und muss innerhalb von 3 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments einen negativen Urin- oder Serumschwangerschaftstest haben. Darüber hinaus müssen Frauen im gebärfähigen Alter entweder völlige Abstinenz praktizieren oder sich bereit erklären, zwei wirksame Verhütungsmethoden gleichzeitig anzuwenden, beginnend ≥ 28 Tage vor Beginn der Tazemetostat-Therapie, während der Tazemetostat-Behandlung und für mindestens 6 Monate nach der letzten Tazemetostat-Dosis. Informationen zu Verhütungsrichtlinien finden Sie in Anhang F.
10. Männliche Probanden müssen entweder völlige Abstinenz praktizieren oder der Verwendung eines Latex- oder synthetischen Kondoms bei jedem sexuellen Kontakt mit einer Frau im gebärfähigen Alter zustimmen, ab der ersten Tazemetostat-Dosis, während der Studienbehandlung einschließlich Dosisunterbrechungen und für 3 Monate nach der letzten Tazemetostat-Dosis. Dies gilt auch für Männer, die sich einer erfolgreichen Vasektomie mit medizinisch bestätigter Azoospermie unterzogen haben.
11. Bereit und in der Lage, an allen erforderlichen Bewertungen und Verfahren in diesem Studienprotokoll teilzunehmen, einschließlich der intravenösen Verabreichung des Prüfpräparats und der Zulassung, wenn erforderlich, für mindestens 24 Stunden während der Verabreichung des Prüfpräparats.

Einschlusskriterien für Kohorte A (T-Zell-Lymphome)

1. Histologisch bestätigte periphere T-Zell-Lymphome (PTCL) mit den unten aufgeführten zulässigen Subtypen gemäß der überarbeiteten Klassifizierung der Weltgesundheitsorganisation 2022 [7]:

   PTCL-Subtypen zulässig

   1. PTCL – nicht anders angegeben (NOS)
   2. Nodales T-follikuläres Helferzell-Lymphom – angioimmunoblastischer Typ, follikulärer Typ oder NOS
   3. Anaplastisches großzelliges Lymphom (ALK+)
   4. Anaplastisches großzelliges Lymphom (ALK-)
   5. Enteropathie-assoziiertes T-Zell-Lymphom
   6. Monomorphes epitheliotropes intestinales T-Zell-Lymphom
   7. Hepatosplenales T-Zell-Lymphom
   8. Subkutanes Pannikulitis-ähnliches T-Zell-Lymphom
   9. Adulte T-Zell-Leukämie/Lymphom – lymphomatöse, akute oder ungünstige chronische Subtypen

2. Die Patienten müssen einen Rückfall oder eine refraktäre Erkrankung haben.

   1. Von einem Krankheitsrückfall spricht man, wenn bei einem Patienten eine Krankheitsprogression auftritt (>3 Monate), nachdem mit einer früheren Behandlung eine CR erreicht wurde
   2. Eine refraktäre Erkrankung wird definiert, wenn ein Patient nach einer vorherigen Behandlung keine CR oder PR erreichen konnte
3. Die Patienten erhielten zuvor mindestens eine PTCL-Therapie.
4. Mindestens eine zweidimensional messbare Knotenläsion, definiert als ≥ 1,5 cm in ihrer längsten Ausdehnung, oder eine zweidimensional messbare extranodale Läsion, definiert als ≥ 1,0 cm in ihrem längsten Durchmesser, mittels Fluordesoxyglucose (FDG)-Positronenemissionstomographie (PET)/ Computertomographie (CT)-Scan gemäß den Ansprechkriterien für PTCL

Einschlusskriterien für Kohorte B (CLL/SLL)

1. Diagnose von CLL nach den IWCLL-Kriterien oder SLL nach den WHO-Kriterien.

   Dazu gehört die vorherige Dokumentation von:

   1. Durch Biopsie nachgewiesenes kleines lymphozytäres Lymphom ODER
   2. Diagnose von CLL gemäß den IWCLL-Kriterien, nachgewiesen durch alle folgenden Punkte:

   ich. Lymphozytenzahl im peripheren Blut von mehr als 5 x 109/L ii. Immunphänotyp im Einklang mit CLL, definiert als: Die vorherrschende Lymphozytenpopulation teilt sowohl B-Zell-Antigene [CD19, CD20 (typischerweise schwache Expression) oder CD23] als auch CD5 in Abwesenheit anderer Pan-T-Zell-Marker (CD3, CD2, usw).

   Klonalität, nachgewiesen durch Restriktion der κ- oder λ-Leichtkette (typischerweise schwache Immunglobulin-Expression) Negative FISH-Analyse für t(11;14) (IgH/CCND1) bei peripherem Blut oder Gewebebiopsie (z. B. Markaspirat) oder negative immunhistochemische Färbungen für die Cyclin-D1-Färbung bei einer betroffenen Gewebebiopsie (z. B.

   Markpunktion oder Lymphknotenbiopsie)

2. Patienten müssen die in den IWCLL-Richtlinien von 2018 [Hallek et al.] definierten Behandlungskriterien erfüllen, die mindestens eines der folgenden Kriterien umfassen:

   1. Hinweise auf ein Markversagen, das sich in der Entwicklung oder Verschlechterung einer Anämie oder Thrombozytopenie äußert.
   2. Massive (≥6 cm unterhalb des Rippenrandes), progressive oder symptomatische Splenomegalie
   3. Massive Knoten (≥10 cm) oder progressive oder symptomatische Lymphadenopathie
   4. Progressive Lymphozytose mit einer Verdopplungszeit der Lymphozyten < 6 Monate oder einem Anstieg von ≥ 50 % über einen Zeitraum von 2 Monaten
   5. Autoimmunanämie und/oder Thrombozytopenie, die schlecht auf die Standardtherapie anspricht
   6. Symptomatische oder funktionelle extranodale Beteiligung (z. B. Haut, Niere, Lunge, Wirbelsäule)
   7. Konstitutionelle Symptome, zu denen eines der folgenden gehört:

   ich. Unbeabsichtigter Gewichtsverlust von 10 % oder mehr innerhalb von 6 Monaten ii. Erhebliche Müdigkeit iii. Fieber > 100,5 Grad F für 2 Wochen oder länger ohne Anzeichen einer Infektion iv. Nachtschweiß ≥1 Monat ohne Anzeichen einer Infektion

3. Berechtigt, Acalabrutinib zu erhalten.

4. Die Patienten müssen einen Rückfall oder eine refraktäre Erkrankung haben.

   1. Von einem Krankheitsrückfall spricht man, wenn bei einem Patienten eine Krankheitsprogression auftritt (>3 Monate), nachdem mit einer früheren Behandlung eine CR erreicht wurde
   2. Eine refraktäre Erkrankung wird definiert, wenn ein Patient nach einer vorherigen Behandlung keine CR oder PR erreichen konnte

Ausschlusskriterien:

Ausschlusskriterien für alle Patienten

1. Aktuelle Hinweise auf eine Beteiligung des Zentralnervensystems.
2. Abschluss einer autologen hämatopoetischen Stammzelltransplantation innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
3. Vorherige allogene Stammzelltransplantation innerhalb von 6 Monaten. Der Patient sollte kein aktives GVH haben oder immunsuppressive Medikamente einnehmen.

4. Abschluss der Behandlung mit Strahlentherapie, Chemotherapie, Antikörper, Immunkonjugaten und/oder einem anderen Prüfpräparat ≤ 4 Wochen (oder 5 Halbwertszeiten des Arzneimittels, je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist) vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.

   Patienten können nach mindestens 2 Wochen Bestrahlung aufgenommen werden, wenn die Bestrahlung palliativen Zwecken diente.

5. Vorherige Therapie mit einem EZH2-Inhibitor.
6. Unfähigkeit, orale Medikamente zu schlucken und aufzubewahren.
7. Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen.
8. Alle aktiven, gleichzeitigen, erheblichen Erkrankungen (andere zugrunde liegende Lymphome) oder klinisch bedeutsame Befunde, einschließlich psychiatrischer und Verhaltensprobleme, Anamnese und/oder körperlicher Untersuchungsbefunde, die den Patienten von der Teilnahme an der Studie ausschließen würden, wie zum Beispiel: i. Aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert ≤ 10 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments; ii. Instabile Angina pectoris, symptomatische Herzinsuffizienz (New York Heart Association [NYHA] II, III, IV;), Myokardinfarkt ≤6 Monate vor der ersten Studienmedikation, unkontrollierte Herzrhythmusstörungen, z. B. Vorhofflimmern/-flattern, zerebrovaskuläre Unfälle ≤6 Monate vor der ersten Dosis des Studienmedikaments; iii. Jede schwere oder unkontrollierte andere Krankheit oder jeder andere Zustand, der das mit der Studienteilnahme verbundene Risiko erhöhen könnte.
9. Impfung mit abgeschwächten Lebendimpfstoffen innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Studienmedikation.
10. Einnahme systemischer immunsuppressiver Medikamente (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid und Antitumor-Nekrosefaktor-Mittel). Die Verwendung inhalativer Kortikosteroide ist zulässig.
11. Kortikosteroide ≥ 10 mg Prednison innerhalb der letzten 7 Tage.
12. Hatte in den letzten 3 Jahren eine Organtransplantation. Hinweis: Patienten, die vor mehr als 3 Jahren eine solide Organtransplantation hatten, sind teilnahmeberechtigt, wenn keine Anzeichen/Symptome einer Graft-versus-Host-Krankheit (GvHD) vorliegen und keine immunsuppressiven Medikamente wie oben beschrieben eingenommen wurden.
13. Jegliche Vorgeschichte von myeloischen Malignomen, einschließlich myelodysplastischem Syndrom (MDS)/akuter myeloischer Leukämie (AML) oder myeloproliferativem Neoplasma (MPN).
14. Jegliche Vorgeschichte von T-Zell-lymphoblastischem Lymphom (T-LBL)/T-Zell-akuter lymphoblastischer Leukämie (T-ALL).
15. Jede andere bekanntermaßen aktive bösartige Erkrankung, mit Ausnahme von i. Zervixkarzinom im Stadium 1B oder weniger ii. Nicht-invasives Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut iii. Nicht-invasiver, oberflächlicher Blasenkrebs iv. Prostatakrebs mit einem aktuellen PSA-Wert < 0,1 ng/ml v. Jeder heilbare oder lokalisierte Krebs mit einer CR von > 2 Jahren Dauer.
16. Jedes Malabsorptionssyndrom oder jede andere unkontrollierte Magen-Darm-Erkrankung (z. B. Übelkeit, Durchfall, Erbrechen), die die Bioverfügbarkeit von Tazemetostat beeinträchtigen könnte.
17. Größere Operation innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienintervention. Hinweis: Kleinere chirurgische Eingriffe (z. B. eine geringfügige Biopsie der extrakraniellen Stelle, Platzierung eines zentralvenösen Katheters, Shunt-Revision) sind innerhalb von 3 Wochen vor der Einschreibung zulässig.

Ausschlusskriterien für Kohorte A (T-Zell-Lymphom)

1. Patienten mit den folgenden Lymphom-Subtypen: i. T-Zell-prolymphozytäre Leukämie ii. T-große granuläre lymphatische Leukämie iii. NK-großgranuläre lymphatische Leukämie iv. Aggressive NK-Zell-Leukämie vs. Brustimplantat-assoziiertes anaplastisches großzelliges Lymphom

Ausschlusskriterien für Kohorte B (CLL/SLL)

1. Hindernisse für kommerziell erhältliches Acalabrutinib.
2. Bekannte histologische Transformation von CLL zu einem aggressiven Lymphom wie der Richter-Transformation. Eine prolymphozytäre Leukämie ist nicht ausgeschlossen.
3. Bei Patienten mit vorheriger Behandlung mit BTK-Inhibitoren: Vorhandensein einer Resistenz-assoziierten Mutation mit BTK-Inhibitoren, dokumentiert durch das Vorhandensein von C481S- oder PLCG2-Mutationen.
4. QTcF-Intervall > 480 ms oder andere bemerkenswerte Abnormalität des EKG, einschließlich atrioventrikulärer Block zweiten Grades Typ II, atrioventrikulärer Block dritten Grades oder Bradykardie (ventrikuläre Frequenz konstant unter 50 Schlägen pro Minute).