Undersøgelse af XNW5004 tablet i kombination med Pembrolizumab hos forsøgspersoner med avancerede solide tumorer, som mislykkedes i standardbehandlinger (KEYNOTE F19)

Inklusionskriterier:

• Underskriv informeret samtykkeformular før påbegyndelse af enhver forskningsaktivitet/procedure.
• Alder ≥ 18.
• Kohorte 3 (mCRPC-kohorte) er kun for mænd og ingen kønsbegrænsninger for andre kohorter.

• Forsøgspersoner med fremskredne solide tumorer, som opfylder et af følgende krav, kan tilmeldes undersøgelsen. Der er ikke planlagt nogen kohorter til fase Ib-studiet, hvorimod fase II-studiet er opdelt i 6 kohorter:

  • Kohorte: 1 Histologisk eller cytologisk bekræftet tilbagevendende eller metastatisk hoved- og halspladecellecarcinom (inklusive nasopharyngeal carcinom), er udviklet efter behandling med et standardregime, der indeholder PD-1/PD-L1-hæmmere.
  • Kohorte 2: Histologisk bekræftet fremskreden urothelial carcinom (herunder urothelial carcinom af blære, nyrebækken, ureter og urethral oprindelse), der ikke er egnet til kirurgisk behandling og er udviklet efter behandling med et standardregime indeholdende PD-1/PD-L1-hæmmere.

  • Kohorte 3:

    1. Metastatisk kastrationsresistent prostata-adenokarcinom med histologisk eller cytologisk tegn på sygdomsprogression undtagen neuroendokrint eller småcellet karcinom; Billeddiagnostisk undersøgelse (CT/MRI/knoglescanning) bekræftede metastatiske læsioner.
    2. Mislykkede tidligere standardbehandlinger og modtog mindst én andengenerations anti-androgen lægemiddelbehandling (herunder, men ikke begrænset til, abirateronacetat, enzalutamid eller apalutamid).
    3. Sygdomsprogression ved screening.
    4. Kontinuerlig luteiniserende hormonfrigørende agonist (LHRHa) eller antagonistbehandling (medikamentkastration) eller forudgående bilateral orkiektomi (kirurgisk kastration).
    5. Testosteron ved screening var på kastrationsniveau.
  • Kohorte 4: Forsøgspersoner med histologisk eller cytologisk bekræftet omfattende småcellet lungecancer med sygdomsprogression efter førstelinjes standardbehandling.

  • Kohorte 5: Forsøgspersoner med histologisk eller cytologisk bekræftet lokalt fremskreden eller metastatisk ikke-småcellet lungecancer.

    1. Kohorte 5a: Tidligere brug af og resistent over for EGFR-hæmmere og mislykket standardbehandling.
    2. Kohorte 5b: Ingen drivergenmutationer identificeret og mislykket standardterapi indeholdende PD-1/PD-L1-hæmmere.
  • Kohorte 6: Forsøgspersoner med fremskredne solide tumorer andre end dem, der er beskrevet i ovenstående kohorter, og mislykket standardterapi. Ved tilbagevendende eller metastatisk livmoderhalskræft bør den histologisk eller cytologisk bekræftet som planocellulært karcinom, udviklet efter systematisk standardbehandling og er ikke egnet til radikal terapi.

• For patienter, der er gået videre i behandling med PD-1/PD-L1-hæmmere administreret enten som monoterapi eller i kombination med andre checkpoint-hæmmere eller andre terapier, defineres PD-1/PD-L1-hæmmer-behandlingsprogression ved at opfylde alle følgende kriterier:

  1. Har modtaget mindst 2 doser godkendte PD-1/PD-L1-hæmmere.
  2. Dokumenteret objektiv radiografisk progression efter påbegyndelse af behandling med en PD-1/PD-L1-hæmmer. Forsøgspersoner bør ikke indskrives, hvis de er mistænkt for permanent abstinens på grund af pseudo-progression efter tidligere behandling med PD-1/PD-L1-hæmmere.
  3. Progressiv sygdom er blevet dokumenteret inden for 12 uger fra sidste dosis af PD-1/PD-L1-hæmmere.
• Giv så vidt muligt formalinfikserede, paraffinindlejrede (FFPE) tumorvævssnit (tidligere arkiverede eller friske) prøver og blodprøver, der opfylder detektionskravene til eksplorative undersøgelser.
• Forventet levetid ≥ 3 måneder.
• Mindst én målbar læsion i henhold til RECIST 1.1 kriterier.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0 til 1.
• Har tilstrækkelig organfunktion.
• Kvinder i den fødedygtige alder og mænd, der bruger tilstrækkelig prævention gennem 6 måneder efter sidste dosis.

Ekskluderingskriterier:

• Kohortespecifikke ekskluderingskriterier:

  1. Kohorte 1 (kohorte med planocellulært karcinom i hoved og hals)

     • Neuroendokrint karcinom og småcellet karcinom.
     • Spyt-adenokarcinom eller andet ikke-pladecellecarcinom (såsom adenocarcinom, sarkom eller blandet karcinom) bekræftet af histologi eller cytologi, og metastatisk planocellulært karcinom med ukendt primær oprindelse. Dette eksklusionskriterium gælder ikke for nasopharyngeal cancer.

  2. Kohorte 3 (mCRPC)

     • Alvorlig knogleskade forårsaget af tumorknoglemetastaser, herunder alvorlige, ukontrollerede knoglesmerter som vurderet af investigator, knoglebrud eller rygmarvskompression i kritiske dele af kroppen, som er opstået inden for de sidste 6 måneder eller forventes at forekomme i en nær fremtid.
     • Enhver tidligere behandling rettet mod T-celle co-stimulering eller checkpoint-veje.

  3. Kohorte 5 (ikke-småcellet lungekræft)

     • Enhver tidligere behandling rettet mod co-stimulering af T-celler eller andre kontrolpunkter end PD-1/PD-L1-hæmmere.
     • Kombineret med andre drivermutationer, der kan målrettes enten alene eller som supplement til EGFR, inklusive, men ikke begrænset til: ALK-genomlejring, ROS1-mutationer, BRAFV600E-mutationer osv. (Kun for kohorte 5a).
• Har modtaget tidligere behandling med et anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD-L2-middel eller med et middel rettet mod en anden stimulerende eller co-inhiberende T-cellereceptor (f.eks. CTLA-4, OX 40 , CD137), og blev afbrudt fra den behandling på grund af en grad 3 eller højere irAE.
• Tidligere eksponering for EZH2-hæmmer(e) eller EZH1/2-hæmmer(e) (inklusive men ikke begrænset til tazemetostat).
• Individer, der vides at være allergiske over for undersøgelseslægemidlet eller dets aktive ingredienser eller hjælpestoffer, eller forsøgspersoner med tidligere alvorlig overfølsomhed over for anden monoklonal antistofbehandling.
• Forsøgspersoner, der modtog antitumorterapier, herunder kemoterapi, immunterapi, radikal strålebehandling, større operationer, målrettet behandling og andre antitumorterapier inden for 4 uger eller 5 halveringstider af lægemidlet (alt efter hvad der er kortest) før den første dosis; eller modtog palliativ strålebehandling inden for 2 uger før den første dosis.
• Forsøgspersoner, der deltog i ethvert andet klinisk forsøg med antitumorterapi inden for 28 dage før den første dosering, og den sidste dosis af andet antitumorforsøgslægemiddel er inden for 28 dage før den første administration af studielægemidlet i dette forsøg.
• Forsøgspersoner, der har gennemgået en større operation inden for 4 uger før starten af ​​undersøgelsesbehandlingen, eller som er planlagt til at gennemgå en større operation i løbet af undersøgelsesperioden (procedurer såsom punktering eller lymfeknudebiopsi er tilladt).
• Forsøgspersoner, der har en allogen knoglemarvstransplantation eller solid organtransplantation.
• Forsøgspersoner, der har sygdomme, der kræver systemisk behandling med kortikosteroider (> 10 mg prednison eller tilsvarende dosis af andre glukokortikoider) eller anden immunsuppressiv medicin inden for 14 dage før indgivelse af undersøgelseslægemidlet. I fravær af aktiv autoimmun sygdom tillades inhalerede eller topiske steroider og binyresubstitutionsterapi med en dosis på ≤ 10 mg prednison eller tilsvarende doser af andre glukokortikoider.
• Forsøgspersoner, der tog moderat til kraftig CYP3A4-hæmmer/inducermedicin inden for 14 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
• Forsøgspersoner, der har modtaget levende vacciner (inklusive svækkede levende vacciner) inden for 28 dage før administrationen af ​​forsøgslægemidlet. Inaktiverede vacciner er tilladt.
• Forsøgspersoner, der har oplevet toksicitetshændelser under tidligere antitumorbehandling, og toksiciteten er ikke forsvundet (toksiciteten er ikke forsvundet betyder, at sværhedsgraden af ​​toksicitetsbegivenhederne ikke er blevet klassificeret som ≤ niveau 1 i henhold til National Cancer Institute- Common Terminology Criteria for Adverse Events [ NCI-CTCAE] 5.0). Andre toksiciteter, som efterforskeren ikke mener, det vil påvirke sikkerhedsvurderingen af ​​forsøgspersonen (såsom hårtab osv.), vil blive tilladt.
• Forsøgspersoner, der har en historie med andre maligne sygdomme inden for 3 år før indskrivning og ikke opfylder kriterierne for klinisk helbredelse. Dette eksklusionskriterium gælder ikke for hudbasalcellecarcinom eller pladecellecarcinom med lokale behandlingsmetoder tilgængelige og er blevet helbredt, overfladisk blærekræft, primært cervikal carcinom in situ, intraduktalt brystcarcinom in situ og papillært thyroideacarcinom.
• Forsøgspersoner, der har symptomer på aktive metastaser i centralnervesystemet. Imidlertid kan forsøgspersoner med stabile parenkymmetastaser i hjernen tilmeldes.
• Forsøgspersoner, der har aktiv autoimmun sygdom, som har modtaget systemisk behandling inden for de seneste 2 år (dvs. tager sygdomsbekæmpende medicin, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) anses ikke for at være systemiske behandlinger.
• Har en historie med (ikke-infektiøs) pneumonitis/interstitiel lungesygdom, der krævede steroider, eller har aktuel pneumonitis/interstitiel lungesygdom. Har haft en historie med strålingspneumonitis.
• Forsøgspersoner, der har alvorlig psykiatrisk sygdom og ikke er i stand til at samarbejde om at gennemføre det kliniske studie.
• Har en aktiv infektion, der kræver systemisk terapi.
• Har tuberkulose, der er under behandling.
• Forsøgspersoner, som har kendt historie med human immundefektvirus (HIV) eller Anti-Treponema Pallidum test (anti-TP) positiv.
• Forsøgspersoner, der er hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) positive; eller HBsAg-negativ, men hepatitis B-kerneantigen (HBcAb)-positiv og hepatitis B-virus (HBV)-DNA-kopital unormalt højt; Hepatitis C virus (HCV) antistofpositivt og HCV-RNA kopiantal unormalt højt.
• Forsøgspersoner, der har tidligere haft T-celle lymfoblastisk lymfom (T-LBL) eller T-celle lymfatisk leukæmi (T-ALL).
• Forsøgspersoner, der har tidligere haft myeloide maligniteter, herunder myelodysplastisk syndrom (MDS), eller forsøgspersoner, der har unormale testresultater relateret til MDS eller myeloproliferativ neoplasma (MPN).
• Kvinder under graviditet eller amning.