Studio sulla compressa XNW5004 in combinazione con pembrolizumab in soggetti con tumori solidi avanzati che non hanno risposto ai trattamenti standard (KEYNOTE F19)

Criterio di inclusione:

• Firmare il modulo di consenso informato prima dell'inizio di qualsiasi attività/procedura di ricerca.
• Età ≥ 18 anni.
• La coorte 3 (coorte mCRPC) è riservata esclusivamente agli uomini e non presenta restrizioni di genere per le altre coorti.

• Possono essere arruolati nello studio soggetti con tumori solidi avanzati che soddisfano uno dei seguenti requisiti. Non sono previste coorti per lo studio di Fase Ib, mentre lo studio di Fase II è diviso in 6 coorti:

  • Coorte: 1 Il carcinoma a cellule squamose della testa e del collo ricorrente o metastatico confermato istologicamente o citologicamente (incluso il carcinoma nasofaringeo) è progredito dopo il trattamento con un regime standard contenente inibitori PD-1/PD-L1.
  • Coorte 2: carcinoma uroteliale avanzato istologicamente confermato (incluso carcinoma uroteliale della vescica, della pelvi renale, dell'uretere e dell'origine uretrale) che non è adatto al trattamento chirurgico e che è progredito dopo il trattamento con un regime standard contenente inibitori PD-1/PD-L1.

  • Coorte 3:

    1. Adenocarcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione con evidenza istologica o citologica di progressione della malattia ad eccezione del carcinoma neuroendocrino o a piccole cellule; L'esame per immagini (TC/RM/scansione ossea) ha confermato lesioni metastatiche.
    2. Non hanno risposto ai precedenti trattamenti standard e hanno ricevuto almeno un trattamento farmacologico anti-androgeno di seconda generazione (incluso ma non limitato a abiraterone acetato, enzalutamide o apalutamide).
    3. Progressione della malattia allo screening.
    4. Terapia continua con agonisti di rilascio dell'ormone luteinizzante (LHRHa) o antagonisti (castrazione farmacologica) o precedente orchiectomia bilaterale (castrazione chirurgica).
    5. Il testosterone allo screening era a livello di castrazione.
  • Coorte 4: Soggetti con carcinoma polmonare a piccole cellule in stadio esteso confermato istologicamente o citologicamente con progressione della malattia dopo terapia standard di prima linea.

  • Coorte 5: Soggetti con carcinoma polmonare non a piccole cellule confermato istologicamente o citologicamente localmente avanzato o metastatico.

    1. Coorte 5a: precedente utilizzo e resistenza agli inibitori dell'EGFR e trattamento standard fallito.
    2. Coorte 5b: nessuna mutazione del gene driver identificata e terapia standard contenente inibitori PD-1/PD-L1 fallita.
  • Coorte 6: soggetti con tumori solidi avanzati diversi da quelli descritti nelle coorti precedenti e che hanno fallito la terapia standard. Per il cancro cervicale ricorrente o metastatico, dovrebbe essere confermato istologicamente o citologicamente come carcinoma a cellule squamose, progredito dopo un trattamento standard sistematico e non è adatto per la terapia radicale.

• Per i pazienti che hanno progredito nel trattamento con inibitori PD-1/PD-L1 somministrati in monoterapia o in combinazione con altri inibitori del checkpoint o altre terapie, la progressione del trattamento con inibitori PD-1/PD-L1 è definita dal rispetto di tutti i seguenti criteri criteri:

  1. Ha ricevuto almeno 2 dosi di inibitori PD-1/PD-L1 approvati.
  2. Progressione radiografica obiettiva documentata dopo l’inizio del trattamento con un inibitore PD-1/PD-L1. I soggetti non devono essere arruolati se si sospetta un'astinenza permanente dovuta a pseudo-progressione dopo un precedente trattamento con inibitori PD-1/PD-L1.
  3. La progressione della malattia è stata documentata entro 12 settimane dall'ultima dose di inibitori PD-1/PD-L1.
• Nella misura del possibile, fornire campioni di sezioni di tessuto tumorale fissate in formalina e incluse in paraffina (FFPE) (precedentemente archiviate o fresche) e campioni di sangue che soddisfino i requisiti di rilevamento per gli studi esplorativi.
• Aspettativa di vita ≥ 3 mesi.
• Almeno una lesione misurabile secondo i criteri RECIST 1.1.
• Stato delle prestazioni dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) da 0 a 1.
• Avere una funzione organica adeguata.
• Donne in età fertile e uomini che utilizzano un adeguato controllo delle nascite nei 6 mesi successivi all'ultima dose.

Criteri di esclusione:

• Criteri di esclusione specifici della coorte:

  1. Coorte 1 (coorte con carcinoma a cellule squamose della testa e del collo)

     • Carcinoma neuroendocrino e carcinoma a piccole cellule.
     • Adenocarcinoma salivare o altro carcinoma a cellule squamose (come adenocarcinoma, sarcoma o carcinoma misto) confermato da istologia o citologia e carcinoma a cellule squamose metastatico con origine primaria sconosciuta. Questo criterio di esclusione non è applicabile al cancro rinofaringeo.

  2. Coorte 3 (mCRPC)

     • Grave lesione ossea causata da metastasi ossee tumorali, incluso dolore osseo grave e incontrollato a giudizio dello sperimentatore, fratture ossee o compressione del midollo spinale in parti critiche del corpo che si sono verificate negli ultimi 6 mesi o che si prevede si verifichino in un prossimo futuro.
     • Qualsiasi trattamento precedente mirato alla costimolazione delle cellule T o ai percorsi di checkpoint.

  3. Coorte 5 (carcinoma polmonare non a piccole cellule)

     • Qualsiasi trattamento precedente mirato alla costimolazione delle cellule T o ai percorsi di checkpoint diversi dagli inibitori PD-1/PD-L1.
     • Combinato con altre mutazioni driver selezionabili da sole o in aggiunta a EGFR, inclusi ma non limitati a: riarrangiamento del gene ALK, mutazioni ROS1, mutazione BRAFV600E, ecc. (Solo per la coorte 5a).
• Ha ricevuto una precedente terapia con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2 o con un agente diretto su un altro recettore delle cellule T stimolatorio o co-inibitore (ad es. CTLA-4, OX 40 , CD137) ed è stato interrotto da quel trattamento a causa di un irAE di grado 3 o superiore.
• Precedente esposizione a inibitori EZH2 o inibitori EZH1/2 (incluso ma non limitato a tazemetostat).
• Soggetti noti per essere allergici al farmaco in studio o ai suoi principi attivi o eccipienti, o soggetti con precedente grave ipersensibilità ad altre terapie con anticorpi monoclonali in passato.
• Soggetti che hanno ricevuto terapie antitumorali tra cui chemioterapia, immunoterapia, radioterapia radicale, chirurgia maggiore, terapia mirata e altre terapie antitumorali entro 4 settimane o 5 emivite del farmaco (a seconda di quale sia la più breve) prima della prima dose; o hanno ricevuto radioterapia palliativa entro 2 settimane prima della prima dose.
• Soggetti che hanno partecipato a qualsiasi altro studio clinico sulla terapia antitumorale entro 28 giorni prima della prima dose e che l'ultima dose di altro farmaco antitumorale in studio è stata effettuata entro 28 giorni prima della prima somministrazione del farmaco in studio in questo studio.
• Soggetti sottoposti a intervento chirurgico maggiore nelle 4 settimane precedenti l'inizio del trattamento in studio o che sono programmati per sottoporsi a un intervento chirurgico maggiore durante il periodo di studio (sono consentite procedure come la puntura o la biopsia dei linfonodi).
• Soggetti sottoposti a trapianto di midollo osseo allogenico o trapianto di organo solido.
• Soggetti che presentano malattie che richiedono terapia sistemica con corticosteroidi (> 10 mg di prednisone o dose equivalente di altri glucocorticoidi) o altri farmaci immunosoppressori nei 14 giorni precedenti la somministrazione del farmaco in studio. In assenza di malattia autoimmune attiva, sono consentiti steroidi per via inalatoria o topica e terapia sostitutiva surrenalica con una dose ≤ 10 mg di prednisone o dosi equivalenti di altri glucocorticoidi.
• Soggetti che hanno assunto farmaci inibitori/induttori del CYP3A4 da moderati a forti nei 14 giorni precedenti la prima dose del farmaco in studio.
• Soggetti che hanno ricevuto vaccini vivi (compresi vaccini vivi attenuati) entro 28 giorni prima della somministrazione del farmaco in studio. Sono ammessi i vaccini inattivati.
• Soggetti che hanno manifestato eventi di tossicità durante un precedente trattamento antitumorale e la tossicità non si è risolta (la tossicità non si è risolta significa che la gravità degli eventi di tossicità non è stata classificata come ≤ livello 1 secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events del National Cancer Institute [ NCI-CTCAE] 5.0). Saranno consentite altre tossicità che secondo lo sperimentatore non influenzeranno la valutazione della sicurezza del soggetto (come perdita di capelli, ecc.).
• Soggetti che hanno una storia di altre neoplasie maligne nei 3 anni precedenti l'arruolamento e che non soddisfano i criteri per la cura clinica. Questo criterio di esclusione non si applica al carcinoma cutaneo basocellulare o al carcinoma a cellule squamose con metodi di trattamento locale disponibili e che è stato curato, al cancro superficiale della vescica, al carcinoma cervicale primario in situ, al carcinoma intraduttale della mammella in situ e al carcinoma papillare della tiroide.
• Soggetti che presentano sintomi di metastasi attive del sistema nervoso centrale. Tuttavia, possono essere arruolati soggetti con metastasi parenchimali cerebrali stabili.
• Soggetti con malattia autoimmune attiva che hanno ricevuto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (ad esempio, assumendo farmaci per il controllo della malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per l'insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata un trattamento sistemico.
• Ha una storia di polmonite (non infettiva)/malattia polmonare interstiziale che ha richiesto steroidi o ha una polmonite/malattia polmonare interstiziale in corso. Ha avuto una storia di polmonite da radiazioni.
• Soggetti che presentano gravi malattie psichiatriche e non sono in grado di collaborare al completamento dello studio clinico.
• Ha un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica.
• Ha la tubercolosi in cura.
• Soggetti con storia nota di positività al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o al test anti-Treponema pallido (anti-TP).
• Soggetti positivi all'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg); o HBsAg negativo, ma positivo all'antigene core dell'epatite B (HBcAb) e numero di copie del DNA del virus dell'epatite B (HBV) anormalmente alto; Positività agli anticorpi del virus dell'epatite C (HCV) e numero di copie di HCV-RNA anormalmente elevato.
• Soggetti con storia di linfoma linfoblastico a cellule T (T-LBL) o leucemia linfoblastica a cellule T (T-ALL).
• Soggetti con anamnesi di tumori mieloidi, inclusa la sindrome mielodisplastica (MDS), o soggetti con risultati anomali dei test correlati a MDS o neoplasia mieloproliferativa (MPN).
• Donne durante la gravidanza o l'allattamento.