En eksplorativ undersøgelse af A-337 i håndteringen af ​​maligne faste dosiseskalerings- og ekspansionsfaser (A-337)

Inklusionskriterier:

• 18-75 år, alle køn
• Patienter med histologisk eller cytologisk bekræftede fremskredne maligne solide tumorer, som har svigtet standardbehandling, ingen standardbehandlingsmuligheder eller ikke er egnede til standardbehandling på dette stadium.
• Intervallet mellem den første dosis af forsøgslægemiddel og tidligere større operationer, behandling med medicinsk udstyr eller lokal strålebehandling var mindst 28 dage. Mindst 21 dage mellem den første dosis af forsøgslægemiddel og tidligere cytotoksisk kemoterapi, immunterapi eller biologiske midler; Mindst 14 dage mellem den første dosis af forsøgslægemiddel og tidligere tumorrelateret endokrinoterapi og mindre operation; Intervallet mellem den første dosis af forsøgslægemiddel og lægemidler målrettet mod små molekyler var mindst 21 dage eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er længst; Mindst 14 dages interval mellem den første dosis af forsøgslægemiddel og antineoplastisk kinesisk traditionel medicin.
• Patienter med mindst én målbar læsion på basis af RECIST v1.1.
• ECOG ≤ 1
• Patienter er villige til at give arkivtumorvæv eller gennemgå frisk vævsbiopsi.
• Forventet levetid er mindst 3 måneder.

• At have tilstrækkelig organ- og knoglemarvsfunktionel reserve, defineret som følger:

  1. Blodrutine (korrigeret uden vækstfaktorstøtte, blodtransfusion eller anden medicin inden for 2 uger før screening) ANC ≥ 1,5 ×109 /L,PLT≥ 75×109/L,HGB≥ 90 g/L
  2. leverparametre:TBIL ≤ 1,5 × ULN For patienter med levermetastaser eller en historie med Gilberts syndrom/mistænkt sygdom,TBIL ≤ 3 ×ULN For patienter uden levermetastaser,ALT≤ 2,5 ×ULN, ASAT≤ 2,5 ×ULN For patienter med levermetastaser ,ALT eller AST ≤ 5 ×ULN
  3. nyrefunktion: Cr≤ 1,5×ULN eller CrCl≥ 45 mL/min (ved hjælp af Cockcroft-Gault-formlen)
  4. koagulationsfunktion: APTT≤ 1,5 × ULN, INR≤ 1,5 × ULN. Patienter, der var i det terapeutiske vindue for langvarig brug af antikoagulantia, som ikke opfyldte disse kriterier, kunne tilmeldes efter investigatorens skøn.
• Deltagerne er i stand til at give skriftligt informeret samtykke og overholde protokollen.

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere eller nuværende ondartet tumor diagnosticeret inden for de seneste 3 år og/eller krævet behandling. Bortset fra de fuldstændigt resekerede basal- og pladecellehudkræftformer og enhver type in situ.
• Patienter med CNS-metastaser, medmindre metastaserne blev behandlet og stabile i mindst 4 uger og uden at tage systemiske steroider ≥ 10 mg prednison/dag eller tilsvarende.

• Patienter med mistanke om eller bekræftet immunkompromitterede:

  1. Patienter med HIV
  2. Patienter, der kræver systemisk eller lokal behandling med systemiske steroider eller et hvilket som helst immunmodulerende lægemiddel (på et niveau, der resulterer i en systemisk dosiseffekt).F.eks. Højdosis orale eller intravenøse steroider > 10 mg/dag prednison eller tilsvarende, eller methotrexat > 15 mg én gang ugentligt). Tillad topisk, inhaleret eller topisk brug af steroider (i niveauer, der ikke menes at forårsage systemiske dosiseffekter);
  3. Patienter med aktiv autoimmun sygdom eller en historie med autoimmun sygdom med potentielt recidiv (f.eks. inflammatorisk tarmsygdom, idiopatisk trombocytopenisk purpura, lupus erythematosus, autohæmolytisk anæmi, sklerodermi, svær psoriasis, reumatoid arthritis). Undtagelser er patienter med type I diabetes. kan håndteres med hormonbehandling, hudsygdomme (f.eks. vitiligo, psoriasis eller alopeci), som ikke kræver systemisk behandling, eller astma/allergi hos børn, der er forsvundet uden nogen intervention i voksenalderen.
  4. Patienter med allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation eller organtransplantation (undtagen hornhindetransplantation)
  5. Enhver anden tilstand, der af investigator blev anset for at placere patienten i en uacceptabel risiko som følge af modtagelse af immunmodulerende terapi.

• Anticancerterapi, inklusive hormonbehandling, biologisk terapi, cellulær terapi eller strålebehandling, blev administreret inden for 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, undtagen i følgende tilfælde:

  1. Hormonal terapi for prostatacancer ved hjælp af gonadotropin-releasing hormon (GnRH) agonister.
  2. Hormonerstatningsterapi eller orale præventionsmidler

• Deltagere med enhver sygdom, medicinsk tilstand eller social faktor, som af investigator blev vurderet til at kunne påvirke undersøgelsesresultaterne eller overholdelse, blev udelukket fra undersøgelsen i henhold til protokollen:

  1. Ukontrolleret akut infektion eller bekræftet bakteriæmi.
  2. Patienter med HIV eller HBV, og HBV-kopinummer > 1000/mL eller HBV DNA-titer > 200 IE/mL. Og patienter med HCV.
  3. Alvorlig dyspnø, pulmonal insufficiens eller kontinuerlig iltbehandling.
  4. Patienterne blev klassificeret som New York Heart Association (NYHA) klasse 3 eller 4 eller venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %.
  5. Myokardieinfarkt, ustabil angina, slagtilfælde eller forbigående iskæmisk anfald eller andre kardiovaskulære hændelser af grad III eller højere forekom inden for 6 måneder før dosisindgivelse.
  6. Alvorlig arytmi eller ukontrolleret hypertension (systolisk blodtryk > 180 mmHg og diastolisk blodtryk > 100 mmHg) eller diabetes mellitus.
• Patienter med ukontrolleret systemisk infektion.
• Patienter med positivt treponema pallidum antistof.
• Patienter, der havde gennemgået større kirurgiske indgreb (kraniotomi, torakotomi eller laparotomi), eller som havde ikke-helede sår, sår eller frakturer inden for 4 uger før administrationen af ​​den første dosis af forsøgslægemidlet, med undtagelse af nålebiopsiprocedurer.
• Patienter med alkohol- eller stofafhængighed.
• Patienter med psykiske lidelser, herunder epilepsi eller demens, eller dårlig tilslutning.
• Patienter med tumortyper af nonepitelial oprindelse.
• Patienter med modtog en EpCAM-antistofklasse, CD3 dobbelt antistofklasse eller CAR-T-terapi.
• Patienter, der ikke kom sig til grad 1 eller mindre toksicitet (CTCAE 5.0) fra tidligere antineoplastisk behandling (undtagen alopeci). Patienter, der ikke kom sig til grad 1 eller derunder (CTCAE 5.0) efter strålebehandling (undtagen ingen effekt).
• Gravide (positiv graviditetstest), ammende kvinder. Kvinder i den fødedygtige alder, der ikke gik med til at bruge prævention i mindst 3 måneder efter at have underskrevet den informerede samtykkeerklæring indtil afslutningen af ​​undersøgelsen. Kvinder i den fødedygtige alder havde en positiv HCG-test inden for 7 dage før første behandlingsdag.
• Mandlige forsøgspersoner, der ikke har accepteret at bruge prævention i mindst 3 måneder efter at have underskrevet den informerede samtykkeformular indtil afslutningen af ​​undersøgelsen (undtagen kirurgisk sterilisation)
• Patienter med allergi over for undersøgelseslægemidlet eller dets hjælpestoffer.
• Patienter, som af investigator blev anset for ikke at være kvalificerede til denne undersøgelse.