Sikkerhed og effektivitet af metabolisk bevæbnede CD19 CAR-T-celler (Meta10-19) i behandlingen af ​​r/r DLBCL klinisk forskning

Inklusionskriterier:

• Patienten eller dennes værge underskrev frivilligt det informerede samtykke
• Voksne patienter klinisk diagnose af recidiverende og refraktær diffust storcellet B-celle lymfom (primært mediastinalt stort B-cellet lymfom og transformeret follikulært lymfom er inkluderet)

Definition af ildfast:

1. Intet svar på den sidste behandling, herunder:

   Den bedste respons på den sidste behandling var PD, eller ; Det bedste respons på den sidste behandling var SD, og ​​varigheden var ikke mere end 6 måneder efter den sidste dosis.

2. Ikke egnet til autolog hæmatopoietisk stamcelletransplantation (ASCT) eller ASCT refraktær, herunder:

Sygdomsprogression eller recidiv inden for 12 måneder eller mindre (tilbagefald skal bekræftes ved biopsi) efter ASCT-behandling, eller; Patienter accepterer afhjælpende behandling efter ASCT må ikke have noget respons eller tilbagefald efter sidste behandling

• Patienter, der tidligere havde modtaget ≥2 linjers terapi inklusive mindst:

  1. Et kemoterapiregime, der indeholder antracykliner
  2. For patienter med transformeret DLBCL fra follikulært lymfom skal de tidligere have modtaget kemoterapi for follikulært lymfom og have refraktær sygdom efter transformation til DLBCL.
• Patienter med double-strike og triple-strike lymfomer, som ikke reagerer på andenlinjebehandling, hvor double-strike/triple-strike er defineret som:

Påvisning af lymfomceller med C-MYC-gentranslokation ledsaget af BCL-2-gentranslokation eller/og BCL-6-gentranslokation ved kromosom- eller FISH-teknologi.

• CD19-ekspression var positiv ved immunhistokemi eller flowcytometri (accepter resultaterne af disse perifere mononukleære blodceller eller tidligere rapport fra et klasse A tertiært hospital før perifert blodopsamling)
• Mindst én målbar læsion ved baseline ifølge den indledende vurdering, iscenesættelse og responsvurderingsanbefalinger for Hodgkins og non-Hodgkins lymfom (2014-udgaven)
• Forventet overlevelsestid på mere end 12 uger
• Baseline ECOG-score var 0 eller 1

• Organ funktion:

  1. Nyrefunktionen er defineret som:

     Serumkreatinin ≤1,5 ​​gange ULN, eller; Den glomerulære filtrationshastighed (eGFR) estimeret ved MDRD-formlen var ≥60m/min/1,73m2; [eGFR=186×(alder)-0,203×SCr- 1,154(mg/dl), for kvinder var resultatet ×0,742]

  2. Leverfunktion er defineret som:

     ALT≤5 gange ULN, og; Patienter med total bilirubin ≤2,0 mg/dl, undtagen dem med Gilbert-Meulengracht syndrom. Patienter med Gilbert-Meulengracht syndrom med total bilirubin ≤3,0 gange ULN og direkte bilirubin ≤1,5 ​​gange ULN blev inkluderet

  3. Lungefunktion: ≤CTCAE grad 1 dyspnø og iltmætning af blod (SaO2) ≥91% i indeklima.
• Hæmodynamisk stabilitet blev bestemt ved ekkokardiografi eller multikanal radionuklid angiografi (MUGA) og LVEF ≥45 %

• Patienter, der bruger følgende lægemidler, skal opfylde følgende betingelser:

  1. Steroid: Terapeutiske doser af steroider skal seponeres 2 uger før Meta10-19-infusion. Fysiologiske erstatningsdoser af steroider er dog tilladt, hydrocortison eller tilsvarende <6-12mg/mm2/dag
  2. Immunsuppressivt middel: Ethvert immunsuppressivt lægemiddel skal stoppes ≥4 uger før det informerede samtykke underskrives
  3. Anti-proliferativ terapi ud over prækonditionerende kemoterapi 2 uger før Meta10-19 infusion
  4. Behandling for CNS-sygdom skal stoppes 1 uge før Meta10-19-infusion (f.eks. intrathekal methotrexat)
• Patienten er kommet sig over toksiciteten af ​​den tidligere behandling, det vil sige, at CTCAE-toksicitetsgraden er mindre end 1 (undtagelsen er specifik toksicitet af grad 2 eller mindre, såsom hårtab, som forskerne har fastslået ikke kan genvindes i en kort tid) er velegnet til kemoterapi før behandling og CAR T-celleterapi
• Kvinder i den fødedygtige alder og alle mandlige patienter skal give samtykke til at bruge en effektiv prævention i mindst 12 måneder efter Meta10-19-infusion og indtil to på hinanden følgende PCR-test ikke viser flere CAR T-celler in vivo

Ekskluderingskriterier:

• Patienter med nuværende eller tidligere sygdomme i centralnervesystemet såsom anfaldssygdomme, cerebrovaskulær iskæmi/blødning, demens, cerebellar sygdom eller enhver autoimmun sygdom med CNS-involvering
• Patienter med en historie med allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation
• Patienter, der havde modtaget anden kemoterapi end prækonditionerende kemoterapi inden for 2 uger før Meta10-19-infusion
• Patienter, der deltog i andre kliniske forsøg inden for 30 dage før indskrivning
• Patienter med aktiv hepatitis B (defineret som hepatitis B overfladeantigen positiv eller hepatitis B kerne antistof positiv, samtidig hepatitis B virus DNA niveau >1000 kopier/ml) eller hepatitis C (HCV RNA positiv)
• Patienter med HIV-antistofpositive eller treponema pallidum antistofpositive
• Patienter med ukontrollerede akutte livstruende bakterielle, virale eller svampeinfektioner (f. positive blodkulturer ≤72 timer før Meta10-19-infusion)
• Patienter med ustabil angina pectoris og/eller myokardieinfarkt inden for 6 måneder før indskrivning

• Patienter med tidligere andre maligniteter, men følgende tilstande kan være indskrivning:

  1. Tilstrækkeligt behandlet basal- eller planocellulært karcinom (kræver tilstrækkelig sårheling før underskrivelse af informeret samtykke);
  2. Carcinoma in situ (DCIS) af livmoderhals- eller brystkræft, som er blevet behandlet terapeutisk, har ikke vist tegn på tilbagefald i mindst 3 år før underskrivelsen af ​​det informerede samtykke
  3. Den primære malignitet er blevet fuldstændig resekeret og i fuldstændig remission i ≥5 år
• Kvinder, der er gravide eller ammer (graviditetstests for kvinder i den fødedygtige alder er positive)
• Patienter med aktive neuroautoimmune eller inflammatoriske tilstande (f. Guillian-Barre syndrom, amyotrofisk lateral sklerose);
• Andre forhold, som investigator overvejede, bør ikke inkluderes i denne kliniske undersøgelse, såsom dårlig compliance.