Open-label undersøgelse for at evaluere sikkerheden, tolerabiliteten og effektiviteten af ​​den onkolytiske HSV1 MVR-C5252 (PuMP)

Inklusionskriterier:

1. Alder >18 år

2. Sygdomsgentagelse på mindst 1x1 cm og højst 3x3 cm forstærkende tumor:

   Dosiseskaleringsdel: patienter med tilbagevendende højgradigt gliom, IDH wt eller IDH muteret, grad 3 eller grad 4 baseret på billeddiagnostik.

   Dosisudvidelsesdel: Recidiverende, IDH wt, glioblastom, WHO grad 4. Diagnosen er stillet ved hjælp af 2021 WHO Classification of Tumors of the CNS.

3. Neurokirurgen skal bekræfte (a) tumorplaceringen (> 1 cm fra veltalende hjerne), (b) at placeringen af ​​infusionskateter i eller gennem den progressivt forstærkende tumor er mulig og er i sikker afstand til veltalende hjernefunktion. Disse aspekter vil blive fastlagt forud for kateterplacering på baggrund af forudgående (screening) MR og derefter på tidspunktet for kateterplacering på baggrund af en CT-scanning forud for infusion. Spidsen af ​​kateteret skal placeres som følger:

   1. Inden for den forstærkende del eller i nærheden af ​​forstærkning af mållæsion (dvs. infiltrativ sygdom)
   2. ≥ 0,5 cm fra ventrikler
   3. ≥ 1 cm dybt ind i hjernen
   4. ≥ 0,5 cm fra corpus callosum
4. Hvis en histologisk eller patologisk bekræftelse af recidiv (< 6 uger) ikke er tilgængelig, vil en pre-infusionsbiopsi være påkrævet for at bekræfte recidiv.
5. Tilstrækkelig lungefunktion med en baseline pulsoximetri på 90 % på rumluft.
6. Forsøgspersonen skal have modtaget standard strålebehandling plus temozolomid og være refraktær over for strålebehandling plus temozolomid før indskrivning.

7. Før administration af MVR-C5252 skal tilstedeværelsen af ​​tilbagevendende tumor bekræftes ved histopatologisk analyse. (Det er vigtigt at skelne mellem tilbagevendende aktiv tumor og strålingsnekrose for at undgå levering af MVR-C5252, når der ikke er nogen aktiv sygdom).

   Skulle deltagerne have yderligere kirurgisk resektion på et hvilket som helst tidspunkt efter deres deltagelse i undersøgelsen, vil patienter blive opfordret til at stille eventuelle bioprøver til rådighed for korrelativ forskning.

8. Karnofsky Performance Status (KPS) ≥ 70 %

9. Labs:

   1. blodplader ≥ 100.000 ustøttede ved indledende screening, men ≥ 125.000 støttede før biopsi/kateterindsættelse
   2. hæmoglobin ≥ 9 gm/dL, ANC ≥ 1000/µL
   3. kreatinin ≤ 1,5x øvre normalgrænse (ULN)
   4. total bilirubin ≤ 1,5 x ULN, ASAT/ALT ≤ 2,5 x ULN (personer med kendt eller mistænkt Gilberts syndrom er udelukket, hvis total bilirubin > 3,0 x ULN eller direkte bilirubin > 1,5 x ULN)
   5. PT, aPTT ≤ 1,2 x ULN før biopsi (hvis patienten tager warfarin, skal INR opnås og være < 2,0)
10. Kan gennemgå MR-hjerne med og uden kontrast
11. Hvis patienten er en seksuelt aktiv kvinde i den fødedygtige alder, hvis partner er en mand, eller hvis patienten er en seksuelt aktiv mand, hvis partner er en kvinde i den fødedygtige alder, skal patienten anvende passende præventionsmidler under behandlingens varighed og i 6 måneder derefter. Kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest på screeningstidspunktet og inden for 48 timer efter påbegyndelse af MVR-C5252-infusionen.
12. Underskrevet informeret samtykke godkendt af Institutional Review Board

Ekskluderingskriterier:

1. Tidligere, ikke-relateret malignitet, der kræver aktuel aktiv behandling med undtagelse af cervikal carcinom in situ og tilstrækkeligt behandlet basalcelle- eller pladecellecarcinom i huden
2. Patienter, der er gravide eller ammer
3. Patienter med kontrastforstærkende tumor, der krydser midtlinjen, multifokal tumor, infratentorial tumor, tumor i veltalende hjerneregioner, omfattende tumorudbredelse (subependymal eller leptomeningeal) eller i usikre hjerneregioner efter vurdering fra den behandlende neurokirurg
4. Ustabil systemisk sygdom efter den behandlende læges mening.
5. Aktiv infektion, der kræver systemisk terapi eller forårsager feber (temperatur > 38,1˚C) eller personer med uforklarlig feber (temperatur > 38,1˚C) inden for 7 dage før dagen for indgivelse af forsøgsprodukt.
6. Patienter på >4 mg per dag af dexamethason inden for de 2 uger før indlæggelse for MVR-C5252 infusion eller systemisk terapi med immunsuppressive midler inden for 28 dage før indlæggelse for MVR-C5252 infusion
7. Patienter, der ikke har afsluttet standardbehandling før deltagelse i dette forsøg
8. Mindre end 12 uger fra strålebehandling, medmindre progressiv sygdom uden for strålefeltet eller 2 progressive scanninger med mindst 4 ugers mellemrum eller histopatologisk bekræftelse af tilbagevendende tumor
9. Behandlet med immunterapeutiske midler inden MVR-C5252-behandling, inden for 4 uger, alkyleringsmidler inden for 4 uger, nitrosoureas inden for 6 uger eller ikke-alkylerende kemoterapi inden for 2 uger før indskrivning, medmindre patienten er kommet sig over de forventede toksiske virkninger af en sådan behandling.
10. Behandlet med antiangiogene midler (dvs. bevacizumab) inden for 4 uger før biopsi
11. Patienter, der har behov for en svækket eller levende vaccine inden for 28 dage før den første lægemiddelindgivelse i forsøget og i undersøgelsesbehandlingsperioden
12. Forudgående behandling med onkolytisk virus, celleterapi eller genterapi.
13. Forudgående antitumorbehandling med intrakranielle implantater, såsom Carmustine
14. Tidligere allergiske reaktioner på lignende biologiske komponenter såsom HSV-1, IL-12 eller anti-PD-1 antistoffer, eller med kendte allergiske reaktioner på en hvilken som helst komponent af MVR-C5252 recepten, inklusive glycerol.
15. Systemisk brug (bortset fra topisk) af anti-HSV-lægemidler (herunder, men ikke begrænset til, acyclovir, valaciclovir, penciclovir, famciclovir, ganciclovir, foscarnet, cidofovir osv.)
16. Patienter med hjerterisici, herunder kongestiv hjerteinsufficiens (som defineret af New York Heart Association Functional Classification III eller IV), ustabil angina, alvorlig ukontrolleret hjertearytmi, et myokardieinfarkt inden for 6 måneder før studiestart eller en historie med myokarditis.