NKG2D/CLDN18.21 CAR-T(KD-496) til behandling af avanceret NKG2DL+/CLDN18.2+ solid tumor

Inklusionskriterier:

1. Forsøgspersonerne forstår fuldt ud undersøgelsen og underskriver frivilligt informeret samtykke；
2. Alder 18 til 75 år (inklusive 75 år), mand og kvinde;
3. Patienter diagnosticeret med fremskredne solide tumorer ved histopatologi eller cytologi og mislykkedes i mindst 2 tidligere behandlingslinjer; fortrinsvis indskrevet i mavekræft, bugspytkirtelkræft mv. Standardbehandlingsanbefalinger henviser til den seneste version af retningslinjerne fra National Comprehensive Cancer Network (NCCN) eller retningslinjerne fra Chinese Society of Clinical Oncology (CSCO);
4. Immunhistokemi bekræftede, at NKG2DL/CLDN18.2 var positiv (summen af ​​NKG2DL og CLDN18.2 positive score ≥5 ifølge princippet om positiv omfattende score 0~12 point). Vævsprøver til IHC-test skal indhentes inden for 1 år før registrering til screening eller, hvis de ikke er tilgængelige, skal nye vævsprøver indhentes fra en nyligt opnået kirurgi eller diagnostisk biopsi;
5. Forsøgspersoner skal have målbare læsioner som defineret af RECIST v1.1-standarden;
6. ECOG fysisk status score 0 til 1;
7. Estimeret forventet levetid ≥ 3 måneder;
8. Forsøgspersoner skal have tilstrækkelig perifer venøs adgang til opsamling af perifere mononukleære blodceller (PBMC);
9. Forsøgspersoner skal opfylde følgende betingelser forud for screeningsforudsætning. Hvis nogle af laboratorietestene er unormale, kan de gennemgås inden for 1 uge. Hvis følgende betingelser stadig ikke er opfyldt, mislykkes screeningen:

1)Absolut neutrofiltal ≥1,5×10^9/L, blodplader ≥90×10^9/L, hæmoglobin ≥90 g/L (ingen blodtransfusion eller erythropoietin inden for 14 dage) 2)Koagulationsparametre: INR≤1,5 gange øvre normalgrænse (ULN), APTT≤1,5 ULN; 3) Leverfunktion: total bilirubin ≤1,5 ​​ULN; Serumalaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤2,5 ULN; 4)Nyrefunktion: kreatinin ≤1,5 ​​ULN eller kreatininclearance ≥60ml/min (Cockcroft og Gault-formlen); 5) Lungefunktion: SaO2≥92%; 6) Hjertefunktion: Hjerteudstødningsfraktion (LVEF) ≥50 % detekteret ved ekkokardiografi eller MUGA 1 måned før tilmelding; 10. Mandlige og kvindelige deltagere i den fødedygtige alder indvilligede i at bruge en godkendt svangerskabsforebyggende metode (f.eks. p-piller, barriereanordning, spiral) under undersøgelsens varighed indtil mindst 12 måneder efter den sidste dosis af infusion og to på hinanden følgende PCR-tests fundet. ingen CAR T-celler.

Ekskluderingskriterier:

1. Serologisk positiv for HIV eller treponema pallidum, eller aktiv hepatitis B (HBV DNA ≥500 IE/mL) eller hepatitis C (anti-HCV positiv med HCV RNA over den nedre grænse for analysedetektion)
2. Enhver aktiv infektion, der ikke kan kontrolleres
3. Patienter har autoimmune sygdomme, har gennemgået organtransplantation eller allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation og kræver langvarig systemisk glukokortikoid (lokal brug tilladt) eller anden immunsuppressiv terapi;
4. Anamnese med alvorlig hjertesygdom, inklusive dårligt kontrolleret hypertension (SBP >160 mmHg og/eller DBP >90 mmHg), og en af ​​følgende tilstande, der er opstået inden for de seneste 6 måneder: forlænget QT-intervalsyndrom, EKG viser QTc-interval >470mSEC, kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association grad ≥ III), hjerteangioplastik og stenting, myokardieinfarkt, ustabil angina, svær arytmi eller anden hjertesygdom vurderet af investigator som uegnet til optagelse;
5. Hjernemetastaser med kliniske symptomer, undtagen for patienter, der er stabile og asymptomatiske, der varer mindst 14 dage efter strålebehandling eller operation;
6. Andre lidelser i centralnervesystemet vurderet af investigator at påvirke forsøget: såsom kramper, cerebral iskæmi/blødning, demens, cerebellare sygdomme eller sygdomme, der påvirker centralnervesystemet;
7. Kompliceret med hæmatologiske maligniteter eller andre primære maligne solide tumorer, bortset fra følgende tilfælde: 1) patienter med livmoderhalskræft eller brystkræft in situ uden tegn på sygdom i mere end 3 år efter radikal behandling; 2) Patienter, som med succes har modtaget definitiv in situ tumorresektion uden tegn på sygdom i ≥5 år;
8. Patienter med ustabilt eller aktivt mavesår eller gastrointestinal blødning;
9. Modtog kemoterapi, molekylær målrettet terapi, interventionel terapi eller anden antitumorterapi inden for 3 uger før aferese;
10. Patienter har tidligere modtaget behandling med genetisk modificerede T-celler (inklusive CAR-T, TCR-T) eller anden immuncelleterapi;
11. Kvindelige forsøgspersoner, der er gravide eller ammer;
12. Patienter med AE'er induceret af tidligere antitumorbehandling, som ikke er kommet sig til Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) ≤1, bortset fra alopeci;
13. Modtog enhver levende vaccine inden for 2 uger før tilmelding;
14. Patienter er allergiske over for prækonditioneringslægemidler (herunder ikke begrænset til fludarabin, cyclophosphamid), allergiske over for KD-496 injektionsingredienser (dimethylsulfoxid, humant blodalbumin) eller har en historie med alvorlige allergier (såsom anafylaktisk shock);
15. Andre forhold, som efterforskerne anså for uegnede til inklusion;