NKG2D/CLDN18.21 CAR-T(KD-496) w leczeniu zaawansowanego guza litego NKG2DL+/CLDN18.2+

Kryteria przyjęcia:

1. Uczestnicy w pełni rozumieją badanie i dobrowolnie podpisują świadomą zgodę;
2. Wiek 18 do 75 lat (w tym 75 lat), mężczyźni i kobiety;
3. Pacjenci, u których na podstawie badania histopatologicznego lub cytologicznego zdiagnozowano zaawansowane guzy lite, u których nie powiodło się leczenie co najmniej 2 wcześniejszymi liniami; preferencyjnie w leczeniu raka żołądka, raka trzustki itp. Standardowe zalecenia dotyczące leczenia odnoszą się do najnowszej wersji wytycznych National Comprehensive Cancer Network (NCCN) lub wytycznych Chińskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej (CSCO).
4. Immunohistochemia potwierdziła, że ​​wynik NKG2DL/CLDN18.2 był dodatni (suma NKG2DL i CLDN18.2 wyniki pozytywne ≥5 zgodnie z zasadą pozytywnego wyniku kompleksowego 0~12 punktów). Próbki tkanek do badania IHC należy pobrać w ciągu 1 roku przed rejestracją do badań przesiewowych lub, jeżeli nie są dostępne, należy pobrać nowe próbki tkanek od niedawno uzyskanego operacja lub biopsja diagnostyczna;
5. Pacjenci muszą mieć mierzalne zmiany chorobowe zgodnie ze standardem RECIST v1.1;
6. Wynik stanu fizycznego ECOG od 0 do 1;
7. Szacunkowa długość życia ≥ 3 miesiące;
8. Pacjenci muszą mieć odpowiedni dostęp do żył obwodowych w celu pobrania komórek jednojądrzastych krwi obwodowej (PBMC);
9. Przed warunkiem wstępnym poddania się badaniu przesiewowemu uczestnicy muszą spełnić następujące warunki. Jeżeli którekolwiek z badań laboratoryjnych wykażą nieprawidłowe wyniki, można je sprawdzić w ciągu 1 tygodnia. Jeżeli w dalszym ciągu nie są spełnione poniższe warunki, weryfikacja nie powiedzie się:

1)Bezwzględna liczba neutrofilów ≥1,5×10^9/l, płytek krwi ≥90×10^9/l, hemoglobiny ≥90 g/l (bez transfuzji krwi i erytropoetyny w ciągu 14 dni) 2)Parametry krzepnięcia: INR≤1,5-krotność górna granica normy (GGN), APTT≤1,5 GGN; 3) Czynność wątroby: bilirubina całkowita ≤1,5 ​​GGN; Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) w surowicy ≤2,5 GGN; 4) Czynność nerek: kreatynina ≤1,5 ​​GGN lub klirens kreatyniny ≥60ml/min (wzór Cockcrofta i Gaulta); 5) Funkcja płuc: SaO2 ≥ 92%; 6) Czynność serca: Frakcja wyrzutowa serca (LVEF) ≥50% wykryta w badaniu echokardiograficznym lub badaniu MUGA na 1 miesiąc przed włączeniem do badania; 10. Uczestnicy w wieku rozrodczym zgodzili się na stosowanie zatwierdzonej metody antykoncepcji (np. pigułki antykoncepcyjnej, wkładki barierowej, wkładki domacicznej) przez okres trwania badania, co najmniej 12 miesięcy od ostatniej dawki infuzji i wykrycia dwóch kolejnych testów PCR brak komórek T CAR.

Kryteria wyłączenia:

1. Serologicznie pozytywny na obecność wirusa HIV lub treponema pallidum, aktywnego zapalenia wątroby typu B (DNA HBV ≥500 IU/ml) lub zapalenia wątroby typu C (dodatni anty-HCV z RNA HCV powyżej dolnej granicy wykrywalności testu)
2. Każda aktywna infekcja, której nie można kontrolować
3. Pacjenci cierpią na choroby autoimmunologiczne, przeszli przeszczep narządu lub allogeniczny przeszczep krwiotwórczych komórek macierzystych i wymagają długotrwałego stosowania glikokortykosteroidów ogólnoustrojowo (dozwolone stosowanie miejscowe) lub innej terapii immunosupresyjnej;
4. Ciężka choroba serca w wywiadzie, w tym źle kontrolowane nadciśnienie (SBP > 160 mmHg i/lub DBP > 90 mmHg) i którykolwiek z poniższych stanów, które wystąpiły w ciągu ostatnich 6 miesięcy: zespół wydłużonego odstępu QT, EKG wykazuje odstęp QTc > 470 mSEC, zastoinowa niewydolność serca (stopień New York Heart Association ≥ III), angioplastyka serca i stentowanie, zawał mięśnia sercowego, niestabilna dławica piersiowa, ciężka arytmia lub inna choroba serca uznana przez badacza za niekwalifikującą się do włączenia;
5. Przerzuty do mózgu z objawami klinicznymi, z wyjątkiem pacjentów, u których stan stabilny i bezobjawowy trwają co najmniej 14 dni po radioterapii lub zabiegu chirurgicznym;
6. Inne zaburzenia ośrodkowego układu nerwowego ocenione przez badacza jako mające wpływ na badanie: takie jak drgawki, niedokrwienie/krwawienie mózgu, demencja, choroby móżdżku lub choroby wpływające na ośrodkowy układ nerwowy;
7. Powikłane nowotworami układu krwiotwórczego lub innymi pierwotnymi złośliwymi guzami litymi, z wyjątkiem następujących przypadków: 1) chorych na raka szyjki macicy lub raka piersi in situ bez cech choroby przez ponad 3 lata po radykalnym leczeniu; 2) Pacjenci, którzy pomyślnie przeszli ostateczną resekcję guza in situ bez objawów choroby przez ≥5 lat;
8. Pacjenci z niestabilną lub czynną chorobą wrzodową lub krwawieniem z przewodu pokarmowego;
9. Otrzymałeś chemioterapię, terapię celowaną molekularnie, terapię interwencyjną lub inną terapię przeciwnowotworową w ciągu 3 tygodni przed aferezą;
10. Pacjenci byli wcześniej leczeni genetycznie zmodyfikowanymi limfocytami T (w tym CAR-T, TCR-T) lub inną terapią komórkami odpornościowymi;
11. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią;
12. Pacjenci ze zdarzeniami niepożądanymi wywołanymi wcześniejszym leczeniem przeciwnowotworowym, u których nie ustąpiły objawy zgodne z Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) ≤1, z wyjątkiem łysienia;
13. Otrzymano jakąkolwiek żywą szczepionkę w ciągu 2 tygodni przed włączeniem do badania;
14. Pacjenci są uczuleni na leki stosowane przed leczeniem (w tym między innymi na fludarabinę, cyklofosfamid), uczuleni na składniki preparatu KD-496 do wstrzykiwań (sulfotlenek dimetylu, albumina ludzkiej krwi) lub mają w przeszłości ciężkie alergie (takie jak wstrząs anafilaktyczny);
15. Inne schorzenia, które badacze uznali za nieodpowiednie do włączenia;