Et fase I-studie for at vurdere tolerabiliteten af ​​225Ac-DOTATATE hos patienter med refraktære og recidiverende myelomatose-udtrykkende somatostatinreceptorer (AcTRESS)

Inklusionskriterier:

1. Skriftligt informeret samtykke i overensstemmelse med institutionelle retningslinjer og indhentet forud for enhver undersøgelsesprocedure
2. Alder på mindst 18 år på tidspunktet for underskrivelsen af ​​det informerede samtykke
3. Bekræftet diagnose af myelomatose i henhold til Lakse- og Durie-kriterierne
4. Har modtaget mindst 3 tidligere linjer med myelombehandling, herunder et immunmodulerende lægemiddel, en proteasomhæmmer og et anti-CD38-antistof
5. Må have gjort fremskridt på deres sidste linje af myelombehandling

6. Biologisk aktiv (tilbagefaldende eller refraktær) og målbar sygdom som defineret af mindst én af følgende:

   • Serum M-protein ≥ 0,5 g/dL ved serumproteinelektroforese (SPEP) eller, for immunglobulin (Ig) A-myelom, ved kvantitativ IgA
   • Urin M-protein på mindst 200 mg/24 timer ved urinproteinelektroforese
   • Serumfri let kæde (FLC) ≥ 100 mg/L, forudsat at FLC-forholdet er unormalt
   • Hvis SPEP anses for at være upålidelig til rutinemæssig M-proteinmåling (f.eks. for IgA eller IgD MM), er kvantitative Ig-niveauer ved nefelometri eller turbidimetri acceptable
7. Estimeret forventet levetid over 6 måneder
8. Eastern Cooperative Oncology Groups præstationsstatus ≤ 1
9. Knoglemarvsaspiration og biopsiprøve tilgængelig inden for 30 dage før studietilmelding (valgfrit i henhold til emneaftalen)

10. Baseline PET/CT billedscanninger defineret af:

    • 68Ga-DOTATATE PET/CT-positiv billeddannelse med mållæsioner, defineret som en utvetydig tumoral optagelse højere end den maksimale standardiserede optagelsesværdi af femoral knoglemarvsbaggrund
    • Alle 18F-FDG PET/CT-ivrige læsioner skal være SSTR-positive som defineret ovenfor
11. Tilstrækkelig nyrefunktion målt ved nyrescintigrafi og dokumenteret ved kreatininclearance (CrCl) ≥60 ml/min/1,73m^2

12. Tilstrækkelig hæmatologisk funktion defineret af følgende laboratorieresultater:

    • Hæmoglobinkoncentration ≥5,0 mmol/L (≥8,0 g/dL)
    • Samlet antal hvide blodlegemer ≥1,5 × 103/mm^3
    • Absolut neutrofilantal ≥1000 celler/µL (≥1000 celler/mm^3)
    • Blodpladeantal >100 × 10^9/L (100 × 10^3/mm^3)

13. Tilstrækkelig leverfunktion defineret af følgende laboratorieresultater:

    • Aspartataminotransferase og alaninaminotransferase ≤2,5 × øvre normalgrænse (ULN) (eller ≤5 × ULN hvis tilstedeværelse af levermetastaser)
    • Total bilirubin ≤3 × ULN
    • Serumalbumin ≥3,0 g/dL
14. Tilstrækkelig koagulationsfunktion, defineret ved internationalt normaliseret forhold eller protrombintid (PT) og aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN, medmindre patienten modtager antikoagulantbehandling, og PT eller aPTT er inden for det terapeutiske område af den tilsigtede brug af antikoagulantia

15. For kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP):

    • Negativ serumgraviditetstest inden for 48 timer før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
    • Aftale om at bruge barriereprævention og en anden form for højeffektiv prævention (Clinical Trials Facilitation Group (CTFG) 2020), mens de modtager undersøgelsesbehandling og i 7 måneder efter deres sidste dosis undersøgelsesbehandling

16. Seksuelt aktive mandlige forsøgspersoner skal bruge kondom under samleje, mens de modtager undersøgelsesbehandling og i mindst 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet og bør ikke blive far til et barn i denne periode

    • Mandlige forsøgspersoner, hvis seksuelle partnere er WOCBP, skal også acceptere at bruge en anden form for højeffektiv prævention (CTFG 2020), mens de modtager undersøgelsesbehandling og i mindst 4 måneder efter deres sidste dosis
    • Vasektomiserede mænd skal også bruge kondom under samleje, herunder med en mandlig partner

Ekskluderingskriterier:

1. Massiv knoglemarvsinfiltration på baseline 68Ga-DOTATATE PET/CT-scanningen
2. Anamnese med overfølsomhed eller allergi over for 225Ac, 68Ga, octreotat eller ethvert af hjælpestofferne i DOTATATE billeddannende midler

3. Brug af anticancermidler inden for følgende intervaller før den første dosis af undersøgelseslægemidlet:

   • Kemoterapi: inden for <6 uger
   • Småmolekylehæmmere: inden for <4 uger
   • Biologiske agenser: inden for <7 dage eller <5 halveringstider
4. Forudgående ekstern strålebehandling på mere end 25 % af knoglemarven
5. Forudgående deltagelse i ethvert interventionelt klinisk studie inden for 30 dage før første dosis af forsøgslægemidlet
6. Har en historie med primær malignitet inden for de seneste 3 år, bortset fra (1) MM; (2) tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ eller ikke-melanom carcinom i huden; (3) enhver anden kurativt behandlet malignitet, der ikke forventes at kræve behandling for recidiv under deltagelse i undersøgelsen, eller (4) en ubehandlet cancer under aktiv overvågning, som muligvis ikke påvirker forsøgspersonens overlevelsesstatus i ≥3 år baseret på klinikerens vurdering/ udmelding
7. Eventuelle toksiciteter fra tidligere behandlinger, der ikke er kommet sig til CTCAE-grad ≤1 ved baseline, undtagen alopeci

8. Betydelig hjerte-kar-sygdom, defineret som:

   • New York Heart Association (NYHA) klasse ≥II hjertesvigt
   • Kendt venstre ventrikulær ejektionsfraktion <50 %
   • Anamnese med myokardieinfarkt, akut koronarsyndrom eller koronar angioplastik/stenting/bypass inden for de sidste 6 måneder
   • QT-interval korrigeret for hjertefrekvens ved hjælp af Fridericias formel >470 ms, demonstreret ved gennemsnitsværdien af ​​3 på hinanden følgende elektrokardiogrammer
9. Resistent hypertension, defineret som vedvarende ukontrolleret blodtryk >140/90 mmHg (diastolisk/systolisk), mens den er på optimale doser af mindst 3 antihypertensiv medicin, hvoraf 1 er et diuretikum
10. Ukontrolleret diabetes mellitus som defineret ved hæmoglobin A1C >8 %
11. Umulighed at afbryde indgivelse af kortikoider på et terapeutisk niveau (samlet dosis på 160 mg dexamethason eller tilsvarende) to uger før dosering af forsøgslægemidlet
12. Graviditet eller amning
13. Enhver kendt eller underliggende medicinsk, psykiatrisk sygdom/tilstand og/eller sociale situationer, der efter investigatorens mening ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav