En fase IIa klinisk undersøgelse af Puesta mesylat til injektion hos patienter med T-celle lymfom og kutant T-celle lymfom

Inklusionskriterier:

1. patienterne er fuldt ud klar over undersøgelsen, deltager frivilligt og underskriver den informerede samtykkeformular (ICF), er i stand til at kommunikere godt med investigatoren og er i stand til at overholde de planlagte besøg, behandlingsplaner, laboratorietests og andre undersøgelsesprocedurer;
2. i alderen ≥18 år, mand eller kvinde;
3. har en histologisk bekræftet diagnose i henhold til Verdenssundhedsorganisationens (WHO) klassifikationskriterier som revideret i 2022, herunder, men ikke begrænset til, følgende undertyper:

1) perifert T-cellelymfom ikke-specifikt (PTCLNOS). 2) NK/T-celle lymfom (nasal type), 3) angioimmunoblastisk T-celle lymfom (AITL) 4) anaplastisk storcellet lymfom (ALCL) 5) enteropatisk T-celle lymfom (EATL) 6) Hepatosplenisk T-celle lymfom (HSTL) 7) Kutan T-cellelymfom med TNMB stadium IB-IVA 8) Andre undertyper af PTCL (undtagen meget aggressive), som investigator mener er berettiget til tilmelding og med sponsorens samtykke; 4. Tidligere behandling: recidiverende/refraktær PTCL refererer til patienter, som har svigtet eller er intolerante over for mindst én linje af standard systemisk systemisk terapi (≤5 linjer), som skal have inkluderet menadion/pimentase/levulinsyreaminidase i tidligere behandling for NK/T-cellelymfom og antracykliner i forudgående behandling for de andre subtyper (medmindre der er kontraindikation for antracykliner). Tilbagefaldende/refraktær CTCL Refererer til patienter, der har fået tilbagefald, udviklet sig eller ikke har reageret efter tilstrækkelig behandling med mindst én systemisk behandling (interferon, retinoider). Detaljerede definitioner af recidiverende/refraktær PTCL er som følger: recidiv: sygdomsprogression efter at en patient tidligere har modtaget tilstrækkelig førstelinjebehandling for at opnå remission (herunder fuldstændig og delvis remission), herunder:

1. Afslutning af behandling i overensstemmelse med standard eller konventionelle protokoller anbefalet af klinikken (førstelinje kemoradioterapi kombineret med mindst 2 cyklusser af det anbefalede kemoterapiregime til patienter i tidligt stadie; førstelinje systemisk behandling til patienter med progression og mindst 4 cyklusser for patienter, der har modtaget HSCT til konsolidering, og mindst 6 cyklusser for dem, der ikke har) (Mindst 6 cyklusser for patienter uden transplantationskonsolidering);
2. Tilbagefald inden for 1-3 år efter remission og er ikke egnet til eller modtager ikke autolog hæmatopoietisk stamcelletransplantation til redningsterapi. Refraktær: et forsøgsperson, der ikke har remitteret på forudgående tilstrækkelig førstelinjebehandling, eller hvis sygdom er udviklet inden for 1 år under/ved afslutningen af ​​tilstrækkelig behandling, herunder:

(1 behandling i overensstemmelse med klinisk anbefalede standard eller konventionelle regimer uden at opnå stabil sygdom (SD) i ≥ 2 behandlingscyklusser eller delvis remission (PR) i ≥ 3-4 behandlingscyklusser; (2 Hvis årsagen til optimal effekt eller lukning er sygdomsprogression (PD), antallet af behandlingscyklusser er ikke påkrævet (3 Gentag sygdomsprogression efter ≥2 behandlingslinjer med et klinisk anbefalet standard- eller konventionelt regime; (4 patienter, der har fået tilbagefald efter autolog hæmatopoietisk stamcelletransplantation); .

(4) Patienter med tilbagefald efter autolog hæmatopoietisk stamcelletransplantation; 5. Forventet overlevelse > 3 måneder. 6; 6. ECOG-score 0-2. 7; 7. patienter med PTCL har mindst én målbar læsion i henhold til Lugano-kriterierne fra 2014 (læsioner, der har modtaget strålebehandling, kan bruges som mållæsioner, hvis der er klare tegn på sygdomsprogression efter strålebehandling), med en målbar læsion defineret som: en intranodal læsion med en maksimal diameter på >1,5 cm på CT-tværsnitsbilleder; eller en ekstranodal læsion med en maksimal diameter på >1,0 cm; patienter med CTCL skal have en mSWAT-score på ≥10 % med eller uden systemisk lymfeknudeinvasion; 8. Organfunktionsniveauer skal opfylde følgende krav: rutinemæssige blodprøver (ingen vækstfaktorer eller blodtransfusioner inden for 14 dage før screening): absolut neutrofiltal (ANC) ≥1,0×10^9/L; hæmoglobin (HGB) ≥80 g/l; trombocyttal (PLT) ≥75×10^9/L (patienter med knoglemarvsinfiltration af lymfom ≥50×10^9/L kan tilmeldes); lever- og nyrefunktion: serum ≥10 %, serum ≥10 %, serum ≥50×10^9/L (patienter med knoglemarvsinfiltration af lymfom ≥50×10^9/L). ); lever- og nyrefunktion: total serumbilirubin ≤1,5 ​​× øvre normalgrænse (ULN) (TBiL ≤3,0 × ULN hos patienter med Gilberts syndrom kan inkluderes); aspartataminotransferase (AST), alaninaminotransferase (ALT) og alkalisk fosfatase (ALP) ≤2,5 × ULN, eller efter investigators vurdering, når der er leverinfiltration, der resulterer i nedsat leverfunktion. ALT, AST og ALP ≤ 5 × ULN kan tilmeldes; serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN eller estimeret kreatininclearance ≥ 50 ml/min (ifølge Cockcroft og Gault-formlen); koagulation: aktiveret partiel tromboplastintid (APTT), International Normalized Ratio (INR) og protrombintid (PT) ≤ 1,5 × ULN og Fibrinogen (FIB) ≥ 1,0 g/L; 9. Kvinder og mænd i den fødedygtige alder bør være enige om, at effektiv prævention (hormonelle eller barrieremetoder eller afholdenhed) er påkrævet under undersøgelsen og i 6 måneder efter undersøgelsens afslutning; kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest inden for 7 dage før administration af lægemidlet og skal være ikke-ammende.

Ekskluderingskriterier:

1. patienter med leukæmi PTCL (f.eks. voksen T-celleleukæmi/lymfom osv.), eller lymfomatøs leukæmistadie (procentdel af lymfomceller ≥20 % ved knoglemarvsundersøgelse), eller involvering af centralnervesystemet (CNS) eller samtidig hæmofagocytisk syndrom ;
2. har en historie med allergi over for lignende lægemidler og hjælpestoffer af testlægemidlet;
3. har modtaget anden antitumorbehandling [inklusive kemoterapi med cytotoksiske midler, molekylært målrettet terapi, immunterapi eller andre biologiske terapier inden for 4 uger før den første brug af testlægemidlet, mitomycin eller nitrosaminer inden for 6 uger, små molekyler målrettede midler mindst 2 uger eller mindst 5 halveringsintervaller fra den sidste dosis, alt efter hvad der er længst, og traditionel kinesisk medicin med antitumorindikationer mindst 2 uger fra den sidste dosis], og har modtaget testlægemidlet inden for 4 uger før den første brug af testlægemidlet eller har en historie med overfølsomhed over for lignende lægemidler og hjælpestofkomponenter i testlægemidlet; eller har en historie med allergi over for testlægemidlet. Kinesisk urtemedicin med antitumorindikationer bør administreres mindst 2 uger efter den sidste dosis] og lokal strålebehandling inden for 4 uger før den første administration af testlægemidlet;
4. tilstedeværelsen af ​​vedvarende grad 2 eller derover (CTCAE V5.0 standard) toksicitetsreaktion efter den tidligere behandling (kemoterapi eller bioterapi eller målrettet terapi osv.), som endnu ikke er restitueret til niveau ≤1 på tidspunktet for indskrivning (med undtagen alopecia areata);
5. vaccination med levende svækket vaccine inden for 28 dage før den første dosis af forsøgslægemidlet eller inden for 60 dage efter afslutningen af ​​behandlingen med undersøgelseslægemidlet;
6. har modtaget en blodtransfusion, rekombinant humant trombopoietin, erythropoietin eller granulocytkolonistimulerende faktor inden for 2 uger før den første dosis af forsøgslægemidlet;
7. en historie med fast organ eller allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation; autolog hæmatopoietisk stamcelletransplantation inden for 3 måneder før den første dosis af forsøgslægemidlet;
8. patienter, der har modtaget en af ​​følgende behandlinger inden for 7 dage før den første dosis af forsøgslægemidlet: lægemidler, der vides at være potente hæmmere/inducere af CYP 3A4, lægemidler, der vides at forlænge QT-perioden betydeligt;
9. ukontrollerede elektrolytforstyrrelser, der kan interferere med virkningen af ​​QTc-forlængende medicin (f.eks. hypocalcæmi <1,0 mol/L, hypokaliæmi <nedre grænse for normal, hypomagnesiæmi <0,5 mmol/L), men gentestning efter interventionel terapi er tilladt;
10. større operation (bortset fra tumorbiopsi) inden for 4 uger før den første lægemiddeladministration, eller patienten er ikke kommet sig, og bivirkningerne af operationen er ikke stabiliseret;
11. Tilstedeværelse af ukontrolleret grad 2 eller højere (CTCAE V5.0 kriterier) aktiv klinisk infektion, der kræver systemisk anti-infektionsbehandling (undtagen hvis patientens infektion er blevet kontrolleret og anti-infektionsbehandling stadig skal opretholdes);
12. Behandling med prednison >10 mg/dag [CTCL >20 mg/d (ækvivalent prednisondosis)] inden for 7 dage før den første dosis af testlægemidlet, bortset fra følgende: behandling med topisk, oftalmisk, intraartikulær, intranasal , og inhalerede kortikosteroider, kortvarig profylaktisk kortikosteroidbrug til behandling, f.eks. med kontrastmidler;
13. nedsat hjertefunktion eller signifikant hjertesygdom, herunder men ikke begrænset til: 1) myokardieinfarkt, kongestiv hjertesvigt, viral myocarditis inden for 6 måneder før screening; symptomatisk, der kræver terapeutisk intervention for hjertesygdom, såsom ustabil angina, arytmi, etc; 2) Hjertefunktionsklasse III til IV (New York Heart Association hjertefunktionsklassifikation NYHA); 3) Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) på mindre end 50 % ved hjerteradionuklidscanning (MUGA) eller ekkokardiografi (ECHO) eller mindre end den nedre grænse for laboratorietestværdien ved forskningscentret; 4) Anamnese med vedvarende kardiomyopati, primær kardiomyopati (f.eks. dilateret kardiomyopati, hypertrofisk kardiomyopati, arytmogen højre ventrikulær kardiomyopati, restriktiv kardiomyopati og ubestemt kardiomyopati); 5) Screeningsfase symptomatisk koronar hjertesygdom, der kræver farmakologisk behandling; 6) En historie med klinisk signifikant forlængelse af QTcF-intervallet eller et gennemsnitligt korrigeret QT-interval (QTcF) >450 msek (mænd) eller >470 msek (kvinder) på 3 elektrokardiogrammer (EKG'er) i hvile i løbet af screeningsperioden (gentest er kun påkrævet, hvis det første EKG antyder en QTcF på >450 msek (mænd) eller >470 msek (kvinder)) og tages på et senere tidspunkt. 3 gennemsnitlige korrigerede værdier); historie med eller bekræftet familiehistorie med langt QT-syndrom; anamnese med klinisk signifikant ventrikulær arytmi eller aktuel brug af antiarytmiske lægemidler eller implanteret defibrilleringsanordning til behandling af ventrikulære arytmier;
14. Cerebrovaskulær ulykke (herunder forbigående iskæmisk anfald eller symptomatisk lungeemboli) inden for 6 måneder før screening;
15. patienter med ukontrolleret hypertension (defineret som systolisk blodtryk ≥160 mmHg og/eller diastolisk blodtryk ≥95 mmHg efter standardiseret antihypertensiv behandling) eller diabetes mellitus med dårlig glykæmisk kontrol (tilfældig blodsukker ≥13,9 mmol/L efter hypoglykæmisk behandling, eller HbA1c-behandling) 8,5 %)
16. en anamnese med hepatisk fibrose eller skrumpelever, eller kliniske tegn og symptomer, der tyder på leverfibrose eller skrumpelever. Alvorlig lungesygdom (CTCAE V5.0 Klasse III-IV);
17. Tilstedeværelse af tredje interstitiel væske (f.eks. massiv pleuravæske og ascites), som ikke kan kontrolleres med dræning eller andre midler.

18. Kombination af enhver anden malignitet (tilstrækkeligt behandlet og effektivt kontrolleret ikke-melanotisk kutan basalcelle- eller kutan pladeepitelcellecarcinom eller cervikal carcinom in situ, carcinom in situ af bryst/livmoderhalsen, overfladisk blærekræft, begrænset prostatacancer, andet passende behandlet stadie 1 eller trin 2 kræft i fuldstændig remission eller enhver anden kræft i fuldstændig remission).

    Hepatitis B-virus (HBV) (undtagen trin 1 eller 2 kræftformer i fuldstændig remission eller enhver anden kræftsygdom, der har været i fuldstændig remission i mere end 5 år); kendte eller eksisterende primære eller metastatiske lymfomer i centralnervesystemet og personer med symptomatiske hjernemetastaser;

19. Aktiv infektion med hepatitis B-virus (HBV) eller hepatitis C-virus (HCV), undtagen for følgende patienter: a) HBV-infektion: Hepatitis B overfladeantigen (HbsAg) eller hepatitis B kerneantistof (HbcAb) positivitet og derefter perifer blodhepatitis B DNA-titertest, HBV-DNA ≤ 1 x 103 kopier/ml (eller den nedre grænse for assayværdien) kan tilmeldes; efter tilmelding kræves en indehaverlicens. Patienter med HBV-DNA ≤1×103 kopier/ml (eller detektionsgrænsen) kan tilmeldes; efter tilmelding skal de fortsætte antiviral behandling og have hepatitis B DNA-titertest hver cyklus; b) Patienter med positiv HCV-serologi men negativ HCV RNA-test kan tilmeldes. Patienter, der er seropositive for HCV, men negative for HCV-RNA, kan blive indskrevet.

    antistof (HIV-Ab) eller anti-syfilis spirochete antistof (TP-Ab) positiv (patienter med positivt syfilis antistof kan gennemgå en titertest, der skal syntetiseres af investigator til indskrivning);

20. Anamnese med psykiatrisk sygdom, familiehistorie med psykiatrisk sygdom eller stemningslidelser som bestemt af efterforskeren eller psykologen [inklusive medicinsk dokumenteret anamnese med depressive episoder, bipolar lidelse (I eller II), obsessiv-kompulsiv lidelse, skizofreni, selvmordsforsøg eller selvmordstanker eller mordtanker (umiddelbar risiko for skade på andre)].

    historie med selvmordsforsøg eller selvmordstanker, eller drabstanker (umiddelbar risiko for skade på andre), angstniveau 3 eller højere osv.];

21. Deltagelse i en anden klinisk undersøgelse og behandling med forsøgslægemidlet inden for 4 uger før den første dosis af forsøgslægemidlet;
22. Enhver tilstand, der efter investigatorens vurdering er ustabil eller kan bringe forsøgspersonens sikkerhed og hans/hendes overholdelse af undersøgelsen i fare;
23. Eventuelle andre forhold, der efter efterforskerens opfattelse gør deltagelse i retssagen uhensigtsmæssig.