Uno studio clinico di fase IIa su Puesta Mesylate per iniezione in pazienti con linfoma a cellule T e linfoma cutaneo a cellule T

Criterio di inclusione:

1. i pazienti sono pienamente consapevoli dello studio, partecipano volontariamente e firmano il modulo di consenso informato (ICF), sono in grado di comunicare bene con lo sperimentatore e sono in grado di rispettare le visite programmate, i piani di trattamento, i test di laboratorio e le altre procedure dello studio;
2. età ≥18 anni, maschio o femmina;
3. avere una diagnosi istologicamente confermata secondo i criteri di classificazione dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) revisionati nel 2022, inclusi ma non limitati ai seguenti sottotipi:

1) linfoma periferico a cellule T non specifico (PTCLNOS). 2) linfoma a cellule NK/T (tipo nasale), 3) linfoma angioimmunoblastico a cellule T (AITL) 4) linfoma anaplastico a grandi cellule (ALCL) 5) linfoma enteropatico a cellule T (EATL) 6) linfoma epatosplenico a cellule T (HSTL) 7) Linfoma cutaneo a cellule T con stadio TNMB IB-IVA 8) Altri sottotipi di PTCL (tranne altamente aggressivo) che lo sperimentatore ritiene idonei per l'arruolamento e con il consenso dello sponsor; 4. Terapia precedente: PTCL recidivante/refrattario si riferisce a pazienti che hanno fallito o sono intolleranti ad almeno una linea di terapia sistemica sistemica standard (≤5 linee), che deve aver incluso menadione/pimentasi/acido levulinico aminidasi nella terapia precedente per Linfoma a cellule NK/T e antracicline in terapia precedente per gli altri sottotipi (a meno che non vi sia una controindicazione alle antracicline). CTCL recidivante/refrattario Si riferisce a pazienti che hanno avuto recidiva, progressione o non hanno risposto dopo un trattamento adeguato con almeno una terapia sistemica (interferone, retinoidi). Le definizioni dettagliate di PTCL recidivante/refrattario sono le seguenti: recidiva: progressione della malattia dopo che un soggetto ha precedentemente ricevuto un'adeguata terapia di prima linea per ottenere la remissione (inclusa la remissione completa e parziale), tra cui:

1. Completamento del trattamento secondo i protocolli standard o convenzionali raccomandati dalla clinica (chemioradioterapia di prima linea combinata con almeno 2 cicli del regime chemioterapico raccomandato per i pazienti in stadio iniziale; terapia sistemica di prima linea per i pazienti in progressione e almeno 4 cicli per i pazienti che hanno ricevuto HSCT per il consolidamento e almeno 6 cicli per coloro che non lo hanno ricevuto) (almeno 6 cicli per i pazienti senza trapianto di consolidamento);
2. Recidiva entro 1-3 anni dalla remissione e non sono idonei o non ricevono il trapianto autologo di cellule staminali emopoietiche per la terapia di salvataggio. Refrattario: un soggetto che non è andato in remissione con una precedente terapia di prima linea adeguata, o la cui malattia è progredita entro 1 anno durante/al termine della terapia adeguata, tra cui:

(1 Trattamento in conformità con i regimi standard o convenzionali clinicamente raccomandati senza raggiungere la stabilità della malattia (SD) in ≥ 2 cicli di terapia, o la remissione parziale (PR) in ≥ 3-4 cicli di terapia; (2 Se il motivo dell'efficacia ottimale o la chiusura è progressione della malattia (PD), il numero di cicli di terapia non è richiesto (3 Ripetere la progressione della malattia dopo ≥2 linee di trattamento con un regime standard o convenzionale clinicamente raccomandato; (4 Pazienti che hanno avuto una recidiva dopo trapianto autologo di cellule staminali emopoietiche; .

(4) Pazienti con recidiva dopo trapianto autologo di cellule staminali emopoietiche; 5. Sopravvivenza prevista > 3 mesi. 6; 6. Punteggio ECOG 0-2. 7; 7. i pazienti affetti da PTCL presentano almeno una lesione misurabile secondo i criteri di Lugano 2014 (le lesioni che hanno ricevuto radioterapia possono essere utilizzate come lesioni target se vi è chiara evidenza di progressione della malattia dopo la radioterapia), con una lesione misurabile definita come: una lesione intranodale lesione con un diametro massimo > 1,5 cm sulle immagini in sezione trasversale TC; o una lesione extranodale con un diametro massimo > 1,0 cm; i pazienti con CTCL devono avere un punteggio mSWAT ≥ 10% con o senza invasione sistemica dei linfonodi; 8. I livelli di funzionalità organica devono soddisfare i seguenti requisiti: esami del sangue di routine (nessun fattore di crescita o trasfusioni di sangue nei 14 giorni precedenti lo screening): conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,0 × 10 ^ 9 / L; emoglobina (HGB) ≥ 80 g/L; conta piastrinica (PLT) ≥75×10^9/L (è possibile arruolare pazienti con infiltrazione del midollo osseo di linfoma ≥50×10^9/L); funzionalità epatica e renale: siero ≥10%, siero ≥10%, siero ≥50×10^9/L (pazienti con infiltrazione del midollo osseo di linfoma ≥50×10^9/L). ); funzionalità epatica e renale: bilirubina sierica totale ≤1,5 ​​× limite superiore della norma (ULN) (TBiL ≤3,0 × ULN nei pazienti con sindrome di Gilbert possono essere arruolati); aspartato aminotransferasi (AST), alanina aminotransferasi (ALT) e fosfatasi alcalina (ALP) ≤2,5 × ULN o, a giudizio dello sperimentatore, in caso di infiltrazione epatica con conseguente compromissione della funzionalità epatica. È possibile arruolare ALT, AST e ALP ≤ 5 × ULN; creatinina sierica ≤ 1,5 × ULN o clearance stimata della creatinina ≥ 50 ml/min (secondo la formula di Cockcroft e Gault); coagulazione: tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT), rapporto internazionale normalizzato (INR) e tempo di protrombina (PT) ≤ 1,5 × ULN e fibrinogeno (FIB) ≥ 1,0 g/L; 9. le donne e gli uomini in età fertile devono concordare che è necessaria una contraccezione efficace (metodi ormonali o di barriera o astinenza) durante lo studio e per 6 mesi dopo il completamento dello studio; le pazienti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urine negativo entro 7 giorni prima della somministrazione del farmaco e non devono allattare.

Criteri di esclusione:

1. pazienti con PTCL leucemico (ad es. leucemia/linfoma a cellule T dell'adulto, ecc.), o stadio di leucemia linfomatosa (percentuale di cellule linfomatose ≥ 20% all'esame del midollo osseo), o coinvolgimento del sistema nervoso centrale (SNC) o sindrome emofagocitica concomitante ;
2. avere una storia di allergia a farmaci simili ed eccipienti del farmaco in esame;
3. hanno ricevuto qualsiasi altra terapia antitumorale [inclusa chemioterapia con agenti citotossici, terapia a bersaglio molecolare, immunoterapia o altre terapie biologiche entro 4 settimane prima del primo utilizzo del farmaco in esame, mitomicina o nitrosammine entro 6 settimane, agenti mirati a piccole molecole almeno 2 settimane o almeno 5 intervalli di emivita dall’ultima dose, a seconda di quale sia il periodo più lungo, e medicinali tradizionali cinesi con indicazioni antitumorali ad almeno 2 settimane dall’ultima dose], e hanno ricevuto il farmaco in esame entro 4 settimane prima del primo utilizzo di il farmaco in esame, o avere una storia di ipersensibilità a farmaci simili e componenti eccipienti del farmaco in esame; o avere una storia di allergia al farmaco in esame. I medicinali erboristici cinesi con indicazioni antitumorali devono essere somministrati almeno 2 settimane dopo l'ultima dose], e la radioterapia locale entro 4 settimane prima della prima somministrazione del farmaco in esame;
4. la presenza di una reazione di tossicità persistente di Grado 2 o superiore (standard CTCAE V5.0) dopo il trattamento precedente (chemioterapia o bioterapia o terapia mirata, ecc.), che non è ancora tornata al livello di Grado ≤1 al momento dell'arruolamento (con l'eccezione dell'alopecia areata);
5. vaccinazione con vaccino vivo attenuato entro 28 giorni prima della prima dose del farmaco in studio o entro 60 giorni dalla fine del trattamento con il farmaco in studio;
6. hanno ricevuto una trasfusione di sangue, trombopoietina umana ricombinante, eritropoietina o fattore stimolante le colonie di granulociti entro 2 settimane prima della prima dose del farmaco sperimentale;
7. una storia di trapianto di organi solidi o di cellule staminali emopoietiche allogeniche; trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche entro 3 mesi prima della prima dose del farmaco sperimentale;
8. pazienti che hanno ricevuto uno qualsiasi dei seguenti trattamenti entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco sperimentale: farmaci noti per essere potenti inibitori/induttori del CYP 3A4, farmaci noti per prolungare significativamente il periodo QT;
9. disturbi elettrolitici incontrollati che possono interferire con l'azione dei farmaci che prolungano l'intervallo QTc (ad es. ipocalcemia <1,0 mol/L, ipokaliemia <limite inferiore della norma, ipomagnesiemia <0,5 mmol/L), ma è consentito ripetere il test dopo la terapia interventistica;
10. intervento chirurgico maggiore (diverso dalla biopsia del tumore) nelle 4 settimane precedenti la prima somministrazione del farmaco di prova, oppure il paziente non si è ripreso e gli effetti collaterali dell'intervento non si sono stabilizzati;
11. Presenza di infezione clinica attiva non controllata di grado 2 o superiore (criteri CTCAE V5.0) che richiede un trattamento antinfettivo sistemico (tranne se l'infezione del paziente è stata controllata e il trattamento antinfettivo deve ancora essere mantenuto);
12. Trattamento con prednisone >10 mg/giorno [CTCL >20 mg/giorno (dose equivalente di prednisone)] entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco in esame, ad eccezione dei seguenti: trattamento con farmaci topici, oftalmici, intrarticolari, intranasali e corticosteroidi inalatori, uso profilattico di corticosteroidi a breve termine per il trattamento, ad esempio con mezzi di contrasto;
13. funzionalità cardiaca compromessa o malattia cardiaca significativa, inclusi ma non limitati a: 1) infarto miocardico, insufficienza cardiaca congestizia, miocardite virale nei 6 mesi precedenti lo screening; sintomatici che richiedono un intervento terapeutico per malattie cardiache, come angina instabile, aritmia, ecc.; 2) Classe di funzionalità cardiaca da III a IV (classificazione della funzionalità cardiaca della New York Heart Association NYHA); 3) Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) inferiore al 50% mediante scintigrafia cardiaca con radionuclidi (MUGA) o ecocardiografia (ECHO) o inferiore al limite inferiore del valore del test di laboratorio presso il centro di ricerca; 4) Storia di cardiomiopatia persistente, cardiomiopatia primaria (ad es. cardiomiopatia dilatativa, cardiomiopatia ipertrofica, cardiomiopatia aritmogena del ventricolo destro, cardiomiopatia restrittiva e cardiomiopatia indeterminata); 5) Cardiopatia coronarica sintomatica in fase di screening che richiede trattamento farmacologico; 6) Anamnesi di prolungamento clinicamente significativo dell'intervallo QTcF o intervallo QT corretto medio (QTcF) >450 msec (uomini) o >470 msec (donne) su 3 elettrocardiogrammi (ECG) a riposo durante il periodo di screening (è necessario ripetere il test solo se il primo ECG suggerisce un QTcF >450 msec (uomini) o >470 msec (donne)) e viene eseguito in un secondo momento. 3 valori medi corretti); storia o storia familiare confermata di sindrome del QT lungo; storia di aritmia ventricolare clinicamente significativa o uso attuale di farmaci antiaritmici o dispositivo di defibrillazione impiantato per il trattamento delle aritmie ventricolari;
14. Accidente cerebrovascolare (incluso attacco ischemico transitorio o embolia polmonare sintomatica) nei 6 mesi precedenti lo screening;
15. pazienti con ipertensione non controllata (definita come pressione arteriosa sistolica ≥160 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica ≥95 mmHg dopo trattamento antipertensivo standardizzato) o diabete mellito con scarso controllo glicemico (glicemia casuale ≥13,9 mmol/L dopo trattamento ipoglicemizzante o HbA1c ≥ 8,5%)
16. una storia di fibrosi epatica o cirrosi, o segni e sintomi clinici suggestivi di fibrosi epatica o cirrosi. Malattia polmonare grave (CTCAE V5.0 Classe III-IV);
17. Presenza di terzo liquido interstiziale (ad esempio, liquido pleurico massiccio e ascite) che non può essere controllato mediante drenaggio o altri mezzi.

18. Associazione di qualsiasi altra neoplasia (carcinoma cutaneo basocellulare o cutaneo a cellule epiteliali squamose o carcinoma cutaneo a cellule epiteliali squamose o carcinoma in situ della cervice in situ, carcinoma in situ della mammella/cervice, cancro superficiale della vescica, altro stadio adeguatamente trattato) adeguatamente trattato ed efficacemente controllato cancro allo stadio 1 o 2 in remissione completa, o qualsiasi altro cancro in remissione completa).

    Virus dell'epatite B (HBV) (eccetto i tumori allo stadio 1 o allo stadio 2 in remissione completa o qualsiasi altro cancro che sia in remissione completa da più di 5 anni); linfomi del sistema nervoso centrale primitivi o metastatici noti o esistenti e soggetti con metastasi cerebrali sintomatiche;

19. Infezione attiva da virus dell'epatite B (HBV) o da virus dell'epatite C (HCV), ad eccezione dei seguenti pazienti: a) Infezione da HBV: positività all'antigene di superficie dell'epatite B (HbsAg) o all'anticorpo core dell'epatite B (HbcAb) e quindi positività all'epatite del sangue periferico È possibile arruolare il test del titolo del DNA B, HBV DNA ≤ 1 x 103 copie/ml (o il limite inferiore del valore del test); dopo l'iscrizione è richiesta la patente di titolari. Possono essere arruolati pazienti con HBV DNA ≤1×103 copie/ml (o il limite di rilevamento); dopo l'arruolamento, devono continuare il trattamento antivirale e sottoporsi al test del DNA dell'epatite B ad ogni ciclo; b) Possono essere arruolati pazienti con sierologia HCV positiva ma test HCV RNA negativo. Possono essere arruolati pazienti sieropositivi per l'HCV ma negativi per l'HCV RNA.

    anticorpo (HIV-Ab) o anticorpo anti-sifilide spirocheta (TP-Ab) positivo (i pazienti con anticorpi della sifilide positivi possono essere sottoposti a un test del titolo che deve essere sintetizzato dallo sperimentatore per l'arruolamento);

20. Storia di malattie psichiatriche, storia familiare di malattie psichiatriche o disturbi dell'umore determinati dallo sperimentatore o dallo psicologo [inclusa storia documentata dal punto di vista medico di episodi depressivi, disturbo bipolare (I o II), disturbo ossessivo-compulsivo, schizofrenia, tentativi di suicidio o ideazione suicidaria , o ideazione omicida (rischio immediato di danno ad altri)].

    storia di tentativi di suicidio o ideazione suicidaria, o ideazione omicida (rischio immediato di danno ad altri), livello di ansia 3 o superiore, ecc.];

21. Partecipazione ad un altro studio clinico e trattamento con il farmaco sperimentale nelle 4 settimane precedenti la prima dose del farmaco sperimentale;
22. Qualsiasi condizione che, a giudizio dello sperimentatore, sia instabile o possa mettere a repentaglio la sicurezza del soggetto e la sua conformità allo studio;
23. Qualsiasi altro fattore che, a giudizio dello sperimentatore, renda inappropriata la partecipazione allo studio.