Undersøgelse af Tremelimumab og Durvalumab (MEDI4736) (T300+D) i avancerede hepatocellulære karcinomer med Child-Pugh-B cirrhosis

Inklusionskriterier:

1. Patienter diagnosticeret med HCC baseret på patologisk diagnose fra biopsi eller radiografisk diagnose på CT-lever eller MRI-lever (dvs. Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) stadium B og ikke kandidat til lokoregionale terapier eller BCLC stadium C)10
2. Patienter med Child-Pugh-B7 eller -B8 levercirrhose11
3. ECOG præstationsstatusscore 0-1
4. Patienter med hepatitis B-virus (HBV)-infektion skal modtage effektiv antiviral terapi og have en viral belastning på mindre end 500 IE/ml ved screening; antiviral behandling er ikke nødvendig for patienter med hepatitis C-virus (HCV)-infektion.

5. Tilstrækkelig organ- og knoglemarvsfunktion:

   1. Absolutte neutrofiltal ≥1000/uL
   2. Blodplader ≥60 × 100/uL
   3. Hæmoglobin ≥8,0 g/dL
   4. ALT og AST ≤5× øvre normalgrænse hver
   5. Bilirubin ≤3 mg/dL,
   6. International normaliseret ratio (INR) ≤2,3 eller protrombintid ≤6 sekunder over kontrol)
   7. Målt kreatininclearance (CL) >40 ml/min eller beregnet kreatininclearance CL>40 ml/min ved Cockcroft-Gault-formlen (Cockcroft og Gault 1976) eller ved 24-timers urinopsamling til bestemmelse af kreatininclearance:

   Mænd:

   Kreatinin CL (mL/min)=Vægt (kg) x (140 - Alder) /72 x serumkreatinin (mg/dL)

   Kvinder:

   Kreatinin CL (mL/min)=Vægt (kg) x (140 - Alder) x 0,85 /72 x serumkreatinin (mg/dL)

6. Kropsvægt >30 kg (kg)
7. I stand til at give underskrevet informeret samtykke, som omfatter overholdelse af de krav og begrænsninger, der er anført i formularen til informeret samtykke (ICF) og i denne protokol. Skriftligt informeret samtykke og enhver lokalt påkrævet godkendelse (f.eks. Health Insurance Portability and Accountability Act i USA) indhentet fra patienten/juridisk repræsentant før udførelse af protokolrelaterede procedurer, herunder screeningsevalueringer.
8. Alder >18 år på tidspunktet for studiestart eller voksen mand eller kvinde (i henhold til myndig alder defineret som ≥18 år)
9. Patienten er villig og i stand til at overholde protokollen under undersøgelsens varighed, herunder under behandling og planlagte besøg og undersøgelser, herunder opfølgning.
10. Skal have en forventet levetid på mindst 12 uger.
11. Mindst 1 læsion, ikke tidligere bestrålet, der kvalificeres som en RECIST 1.1 mållæsion (TL) ved baseline.

Ekskluderingskriterier:

1. Patienter, der er kandidater til helbredende behandlinger
2. Anamnese med ukontrolleret hepatisk encefalopati inden for de seneste 6 måneder; patienter, der er stabile i medicinsk behandling, er berettigede.
3. Aktivt stofmisbrug eller alkoholmisbrug på tidspunktet for samtykke eller tilmelding, hvilket efter den behandlende læges opfattelse ville forstyrre patientens sikkerhed og/eller overholdelse af undersøgelsesprotokollen.
4. Deltagerne må ikke have en tidligere eller samtidig malignitet, hvis naturlige historie eller behandling (efter den behandlende læges mening) har potentiale til at interferere med sikkerheds- eller effektivitetsvurderingen af ​​undersøgelsesregimet.
5. Forudgående systemisk behandling for lokalt fremskreden eller metastatisk HCC
6. Deltagelse i et andet klinisk studie med et forsøgsprodukt inden for den sidste 1 måned.
7. Samtidig tilmelding til et andet klinisk studie, medmindre det er et observationelt (ikke-interventionelt) klinisk studie eller i opfølgningsperioden for et interventionsstudie.
8. Enhver samtidig kemoterapi, IP, biologisk eller hormonbehandling til kræftbehandling. Samtidig brug af hormonbehandling til ikke-kræftrelaterede tilstande (f.eks. hormonsubstitutionsterapi) er acceptabel. <<ændre efter behov baseret på eventuelle kombinationsundersøgelser med andre anticancermidler>>
9. Strålebehandling til mere end 30 % af knoglemarven eller med et bredt strålefelt inden for 4 uger efter den første dosis af undersøgelseslægemidlet
10. Større kirurgisk indgreb (som defineret af investigator) inden for 28 dage før den første dosis af IP. Bemærk: Lokal kirurgi af isolerede læsioner i palliativ hensigt er acceptabel.
11. Historie om allogen organtransplantation

12. Aktive eller tidligere dokumenterede autoimmune eller inflammatoriske lidelser (herunder inflammatorisk tarmsygdom [f.eks. colitis eller Crohns sygdom], diverticulitis [med undtagelse af diverticulosis], systemisk lupus erythematosus, sarkoidose syndrom eller Wegener syndrom [granulomatose med polyangiitis, Graves' sygdom, Graves' sygdom reumatoid arthritis, hypofysitis, uveitis osv.]). Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

    1. Patienter med vitiligo eller alopeci
    2. Patienter med hypothyroidisme (f.eks. efter Hashimoto syndrom) stabile på hormonudskiftning.
    3. Enhver kronisk hudlidelse, der ikke kræver systemisk terapi
    4. Patienter uden aktiv sygdom inden for de sidste 5 år kan inkluderes, men kun efter samråd med undersøgelseslægen.
    5. Patienter med cøliaki kontrolleret af diæt alene.
13. Ukontrolleret interkurrent sygdom, inklusive, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens, ukontrolleret hypertension, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, interstitiel lungesygdom, alvorlige kroniske gastrointestinale tilstande forbundet med diarré eller psykiatrisk sygdom, der ville/social sygdom begrænse overholdelse af undersøgelseskrav, øge risikoen for at pådrage sig AE'er væsentligt eller kompromittere patientens evne til at give skriftligt informeret samtykke
14. Anamnese med leptomeningeal carcinomatose
15. Anamnese med aktiv primær immundefekt

16. Nuværende eller tidligere brug af immunsuppressiv medicin inden for 14 dage før den første dosis af durvalumab eller tremelimumab. Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

    1. Intranasale, inhalerede, topiske steroider eller lokale steroidinjektioner (f.eks. intraartikulær injektion)
    2. Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, der ikke må overstige <<10 mg/dag>> af prednison eller tilsvarende.
    3. Steroider som præmedicinering til overfølsomhedsreaktioner (f.eks. præmedicinering til CT-scanning)
17. Modtagelse af levende svækket vaccine inden for 30 dage før den første dosis af IP. Bemærk: Patienter, hvis de er tilmeldt, bør ikke modtage levende vaccine, mens de modtager IP og op til 90 dage efter den sidste dosis af IP.
18. Kvindelige patienter, der er gravide eller ammer, eller mandlige eller kvindelige patienter med reproduktionspotentiale, som ikke er villige til at anvende effektiv prævention fra screening til 90 dage efter den sidste dosis durvalumab monoterapi eller 180 dage efter den sidste dosis af durvalumab og tremelimumab kombinationsbehandling.
19. Kendt allergi eller overfølsomhed over for et hvilket som helst af undersøgelseslægemidlerne eller et hvilket som helst af undersøgelseslægemidlets hjælpestoffer.
20. Forudgående randomisering eller behandling i et tidligere klinisk studie med durvalumab og/eller tremelimumab uanset behandlingsarmens tildeling.
21. Kendt allergi eller overfølsomhed over for IP eller ethvert hjælpestof.

22. Anamnese med en anden primær malignitet bortset fra:

    1. Malignitet behandlet med kurativ hensigt uden kendt aktiv sygdom ≥2 år før den første dosis af undersøgelsesintervention og med lav potentiel risiko for recidiv.
    2. Basalcellekarcinom i huden, pladecellekarcinom i huden eller lentigo maligna, der har gennemgået potentielt helbredende behandling.