Studio su Tremelimumab e Durvalumab (MEDI4736) (T300+D) nei carcinomi epatocellulari avanzati con cirrosi di Child-Pugh-B

Criterio di inclusione:

1. Pazienti con diagnosi di HCC sulla base di diagnosi patologica derivante da biopsia o diagnosi radiografica su TC del fegato o RM del fegato (ad esempio, cancro al fegato della Barcelona Clinic (BCLC) stadio B e non candidati a terapie locoregionali o BCLC stadio C)10
2. Pazienti con cirrosi epatica Child-Pugh-B7 o -B811
3. Punteggio dello stato di prestazione ECOG 0-1
4. I pazienti con infezione da virus dell'epatite B (HBV) devono ricevere una terapia antivirale efficace e avere una carica virale inferiore a 500 UI/mL allo screening; la terapia antivirale non è necessaria per i pazienti con infezione da virus dell’epatite C (HCV).

5. Funzione adeguata degli organi e del midollo osseo:

   1. Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1000/μL
   2. Piastrine ≥60 × 100/μL
   3. Emoglobina ≥ 8,0 g/dl
   4. ALT e AST ≤5× limite superiore della norma ciascuno
   5. Bilirubina ≤3 mg/dl,
   6. Rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤2,3 o tempo di protrombina ≤6 secondi sopra il controllo)
   7. Clearance della creatinina misurata (CL) >40 mL/min o Clearance della creatinina calcolata CL >40 mL/min mediante la formula di Cockcroft-Gault (Cockcroft e Gault 1976) o mediante raccolta delle urine delle 24 ore per la determinazione della clearance della creatinina:

   Maschi:

   CL creatinina (mL/min)=Peso (kg) x (140 - Età) /72 x creatinina sierica (mg/dL)

   Femmine:

   Creatinina CL (mL/min)=Peso (kg) x (140 - Età) x 0,85 /72 x creatinina sierica (mg/dL)

6. Peso corporeo >30 chilogrammi (kg)
7. In grado di fornire un consenso informato firmato che include il rispetto dei requisiti e delle restrizioni elencati nel modulo di consenso informato (ICF) e nel presente protocollo. Consenso informato scritto e qualsiasi autorizzazione richiesta a livello locale (ad esempio, Health Insurance Portability and Accountability Act negli Stati Uniti) ottenuta dal paziente/rappresentante legale prima di eseguire qualsiasi procedura relativa al protocollo, comprese le valutazioni di screening.
8. Età >18 anni al momento dell'ingresso nello studio o adulto maschio o femmina (in base alla maggiore età definita come ≥ 18 anni)
9. Il paziente è disposto e in grado di rispettare il protocollo per tutta la durata dello studio, compreso il trattamento, le visite e gli esami programmati, compreso il follow-up.
10. Deve avere un'aspettativa di vita di almeno 12 settimane.
11. Almeno 1 lesione, non precedentemente irradiata, che si qualifica come lesione target (TL) RECIST 1.1 al basale.

Criteri di esclusione:

1. Pazienti candidati a trattamenti curativi
2. Storia di encefalopatia epatica non controllata negli ultimi 6 mesi; sono eleggibili i pazienti stabili in terapia medica.
3. Abuso di sostanze attive o abuso di alcol al momento del consenso o dell'arruolamento, che secondo il parere del medico curante interferirebbe con la sicurezza del paziente e/o con l'aderenza al protocollo dello studio.
4. I partecipanti non devono avere un tumore maligno precedente o concomitante la cui storia naturale o trattamento (a giudizio del medico curante) possa potenzialmente interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del regime sperimentale.
5. Precedente terapia sistemica per HCC localmente avanzato o metastatico
6. Partecipazione a un altro studio clinico con un prodotto sperimentale durante l'ultimo mese.
7. Arruolamento simultaneo in un altro studio clinico, a meno che non si tratti di uno studio clinico osservazionale (non interventistico) o durante il periodo di follow-up di uno studio interventistico.
8. Qualsiasi chemioterapia concomitante, IP, terapia biologica o ormonale per il trattamento del cancro. L’uso concomitante di terapia ormonale per condizioni non correlate al cancro (ad esempio, terapia ormonale sostitutiva) è accettabile. <<modificare come richiesto sulla base di eventuali studi di combinazione con altri agenti antitumorali>>
9. Trattamento radioterapico su più del 30% del midollo osseo o con un ampio campo di radiazioni entro 4 settimane dalla prima dose del farmaco in studio
10. Intervento chirurgico maggiore (come definito dallo sperimentatore) entro 28 giorni prima della prima dose di IP. Nota: la chirurgia locale di lesioni isolate a scopo palliativo è accettabile.
11. Storia del trapianto d'organo allogenico

12. Disturbi autoimmuni o infiammatori attivi o precedentemente documentati (inclusa malattia infiammatoria intestinale [ad es. colite o morbo di Crohn], diverticolite [ad eccezione della diverticolosi], lupus eritematoso sistemico, sindrome sarcoidosi o sindrome di Wegener [granulomatosi con poliangioite, morbo di Graves, artrite reumatoide, ipofisite, uveite, ecc.]). Fanno eccezione a questo criterio:

    1. Pazienti con vitiligine o alopecia
    2. Pazienti con ipotiroidismo (ad esempio, a seguito della sindrome di Hashimoto) stabili con la terapia ormonale sostitutiva.
    3. Qualsiasi condizione cronica della pelle che non richiede terapia sistemica
    4. I pazienti senza malattia attiva negli ultimi 5 anni potranno essere inclusi, ma solo dopo aver consultato il medico dello studio.
    5. Pazienti con malattia celiaca controllati dalla sola dieta.
13. Malattie intercorrenti non controllate, incluse ma non limitate a, infezioni in corso o attive, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, ipertensione non controllata, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, malattia polmonare interstiziale, gravi condizioni gastrointestinali croniche associate a diarrea o malattie psichiatriche/situazioni sociali che potrebbero limitare la compliance ai requisiti dello studio, aumentare sostanzialmente il rischio di incorrere in eventi avversi o compromettere la capacità del paziente di fornire il consenso informato scritto
14. Storia di carcinomatosi leptomeningea
15. Storia di immunodeficienza primaria attiva

16. Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressori entro 14 giorni prima della prima dose di durvalumab o tremelimumab. Fanno eccezione a questo criterio:

    1. Steroidi intranasali, per inalazione, topici o iniezioni locali di steroidi (ad es. iniezione intraarticolare)
    2. Corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche non superiori a <<10 mg/die>> di prednisone o suo equivalente.
    3. Steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (ad es. premedicazione con TAC)
17. Ricezione del vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima dose di IP. Nota: i pazienti, se arruolati, non devono ricevere vaccini vivi durante il trattamento con IP e fino a 90 giorni dopo l'ultima dose di IP.
18. Pazienti di sesso femminile in gravidanza o in allattamento o pazienti di sesso maschile o femminile con potenziale riproduttivo che non desiderano utilizzare un metodo contraccettivo efficace dallo screening fino a 90 giorni dopo l'ultima dose di durvalumab in monoterapia o 180 giorni dopo l'ultima dose di durvalumab e terapia di combinazione tremelimumab.
19. Allergia o ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei farmaci in studio o a uno qualsiasi degli eccipienti del farmaco in studio.
20. Precedente randomizzazione o trattamento in un precedente studio clinico su durvalumab e/o tremelimumab, indipendentemente dall’assegnazione del braccio di trattamento.
21. Allergia o ipersensibilità nota all'IP o a qualsiasi eccipiente.

22. Storia di un altro tumore maligno primario ad eccezione di:

    1. Tumori maligni trattati con intento curativo senza malattia attiva nota ≥ 2 anni prima della prima dose dell'intervento in studio e con basso rischio potenziale di recidiva.
    2. Carcinoma basocellulare della pelle, carcinoma a cellule squamose della pelle o lentigo maligna sottoposto a terapia potenzialmente curativa.