Et fase I/IIa, åbent, enkelt stigende dosis og dosisudvidelse klinisk undersøgelse til evaluering af sikkerheden, tolerabiliteten, farmakokinetikken og farmakodynamikken af ​​YOLT-201 hos patienter med transthyretin amyloidose polyneuropati (ATTR-PN) eller transthyretin amyloidose (ATTR amyloidosis kardiomyopathyosis) -CM)

Inklusionskriterier:

1. Alder 18 - 80 år (inklusive de kritiske værdier), uanset køn;
2. Kropsvægten på screeningstidspunktet er mellem 40 - 90 kg (inklusive de kritiske værdier);
3. TTR-genmutation bekræftes ved genetisk testning;

4. På screeningstidspunktet skal følgende laboratoriestandarder være opfyldt:

   1. AST, ALT og TBIL ≤ den øvre grænse for normalværdien (ULN);
   2. For personer med Gilbert syndrom, TBIL ≤ 2 gange ULN;
   3. Glomerulær filtrationshastighed (GFR) ≥ 45 ml/min/1,73 m2 (beregnet i henhold til CKD-EPI-formlen);
   4. Blodpladeantal ≥ 100 × 109/L;
   5. Partiel tromboplastintid (APTT), protrombintid (PT) og thrombingenereringstid (TGT) er alle inden for referenceværdiområdet, fibrinogen (FIB) ≥ den nedre grænse for den normale værdi (LLN) og ≤ 1,5*ULN, international normalized ratio (INR) ≤ ULN, og hvis du tager antikoagulerende lægemidler, er det ≤ 2,5*ULN;
   6. Vitamin A og vitamin B12 ≥ den nedre grænse for referenceværdien (LLN);
   7. Low-density lipoprotein cholesterol (LDL) < 200 mg/dL (5,17 mmol/L).

5. Lægemidler, der er godkendt til behandling af ATTR, er ikke tilgængelige (kriterium A), og/eller sygdommen udvikler sig stadig på trods af brugen af ​​lægemidler, der er godkendt til behandling af ATTR (kriterium B):

   • Kriterium A: Opfyldelse af et eller flere af følgende kriterier:

     1. Lægemidler til behandling af ATTR markedsføres ikke i Kina;
     2. Ude af stand til at modtage de godkendte lægemidler til ATTR-behandling (f.eks. intolerance eller andre medicinske, omkostninger og/eller andre årsager);
   • Kriterium B: Forsøgspersoner har modtaget ATTR-lægemiddelbehandling i mindst 3 måneder, men forsøgspersonens tilstand er udviklet som vurderet af investigator og opfylder et af følgende kriterier:

   ATTR-CM: a. Øget antal indlæggelser relateret til hjertesvigt; b. Forværring af NYHA-klassificering; c. Fald i KCCQ-score med mindst 5 point; d. Reduktion i 6-MWT med mindst 30m; e. Forøgelse i NT-proBNP med 30%; f. Forøgelse af Troponin I med 30%; g. Ekkokardiografi indikerer en stigning i venstre ventrikelvægtykkelse med 2 mm; h. Ekkokardiografi indikerer et fald i venstre ventrikulær ejektionsfraktion med ≥ 5 % eller et fald i den globale longitudinelle belastning med ≥ 1 % eller et fald i slagvolumen med ≥ 5 %; jeg. Ny ledningsblok vises; ATTR-PN: a. PND-score øges med ≥ 1 point; b. FAP øges med 1 trin; c. NIS-score øges med ≥ 5 point; d. NIS-Score for nedre ekstremiteter stiger med ≥ 5 point; e. mBMI fald med ≥ 25 kg/m2×g/L; f. 10-MWT fald med ≥ 0,1 m/s; g. Elektroneurofysiologisk undersøgelse (elektromyografi) forværres i forhold til den foregående.

6. Accepter at stoppe med at drikke alkohol inden for screeningsperioden til 28 dage efter administration;
7. Kvindelige forsøgspersoner skal være i overgangsalderen (fravær af menstruation i mindst 1 år) eller have gennemgået en livmoder-/ovarieresektionsoperation; Mandlige forsøgspersoner og deres partnere har ingen fertilitetsplaner fra screeningsperioden til 6 måneder efter afslutningen af ​​forsøget og er enige om at tage effektive ikke-farmaceutiske præventionsforanstaltninger under forsøget;
8. Forsøgspersonen selv (eller hans/hendes juridisk anerkendte repræsentant) forstår og underskriver den informerede samtykkeerklæring;

9. Accepter ikke at modtage anden ATTR-lægemiddelinterventionsbehandling inden for mindst 8 uger efter administration af YOLT-201;

   Kun for ATTR-PN:

10. Diagnosticeret som ATTR-PN i henhold til "Consensus on the Diagnosis and Treatment of Transthyretin Amyloidosis Polyneuropathy", og NIS-scoren ved screeningen er ≥ 5 og ≤ 130, og PND-scoren er ≤ IIIb;

11. NT-proBNP < 600 pg/ml ved screeningen;

    Kun for ATTR-CM:

12. Diagnosticeret som ATTR-CM i henhold til "Expert Consensus on the Diagnosis and Treatment of Transthyretin Cardiac Amyloidosis";
13. New York Heart Association (NYHA) hjertefunktionsklassifikation er grad II - III;
14. 6-minutters gangtesten (6-MWT) er ≥ 150 m ved screeningen;
15. NT-proBNP er ≥ 600 pg/mL og ≤ 3000 pg/mL ved screeningen;
16. Ved screeningen tyder ekkokardiografi på tegn på hjerteinvolvering: tykkelsen af ​​den interventrikulære septum og/eller den venstre ventrikels bagvæg er ≥ 12 mm.

Ekskluderingskriterier:

1. Amyloidose er ikke forårsaget af TTR-protein, såsom letkædeamyloidose;
2. Der er meningeal transthyretin amyloidose;
3. Allergisk over for enhver lipid nanopartikel (LNP) komponent eller har tidligere modtaget LNP og har oplevet behandlingsrelaterede laboratorieabnormiteter eller uønskede hændelser;

4. Brug en af ​​følgende ATTR-behandlinger inden for den foreskrevne tid:

   • I dosiseskaleringsstadiet i det første trin er brugshistorien for Patisiran, Inotersen og Vutrisiran udelukket;
   • I dosisudvidelsesstadiet i andet trin er følgende udelukket: Patisiran anvendes inden for 90 dage før administrationen af ​​forsøgslægemidlet; Inotersen anvendes inden for 160 dage før administration af forsøgslægemidlet; Vutrisiran har en tidligere brugshistorie;
   • Tafamidis: anvendes inden for 10 dage før administration af forsøgslægemidlet;
   • Diflunisal: anvendes inden for 3 dage før administration af forsøgslægemidlet;
   • Doxycyclin og/eller taurodeoxycholsyre: anvendes inden for 14 dage før administration af forsøgslægemidlet;
   • Tidligere brugshistorie af undersøgelsesgenredigeringslægemidler;
   • Andre lægemidler til behandling af ATTR: den sidste brug er mindre end 30 dage eller 5 halveringstider før administrationen af ​​forsøgslægemidlet, alt efter hvad der er længst.
5. Ude af stand til eller vilje til at supplere vitamin A under forsøget;
6. Anamnese med myelomatose;
7. Resultater af oftalmologisk undersøgelse ved screeningen stemmer overens med A-vitaminmangel;
8. Unormal thyreoideafunktionstest med klinisk betydning vurderet af investigator;
9. Kendt eller mistænkt systemisk infektion (viral, parasitisk eller svampeinfektion) inden for 14 dage før screening;
10. Anamnese med tidligere hepatitis B-virus, hepatitis C-virus, erhvervet immundefektsyndrom eller positivt HBsAg, HCV-Ab og HIV-Ab ved screeningen;
11. Anamnese med tidligere lever-, hjerte- eller andre organtransplantationer eller knoglemarvstransplantationer eller forventet transplantation inden for 1 år (undtagen historien om hornhindetransplantation eller planlagt hornhindetransplantation);
12. Anamnese med blødnings- eller koagulationsforstyrrelser (såsom skrumpelever, ondartet hæmatologisk sygdom, antiphospholipid-antistofsyndrom);
13. Anamnese med akut trombose inden for 6 måneder før screening (såsom akut myokardieinfarkt, akut hjerneinfarkt) eller positiv Leiden faktor V og/eller prothrombin gentest;
14. Anamnese med malign tumor inden for 5 år før screening (bortset fra basalcellekarcinom i huden, radikaliseret pladecellecarcinom i huden og carcinom in situ i livmoderhalsen);
15. Planlagt invasiv kardiovaskulær kirurgi under forsøget (såsom koronararteriestent/koronararteriebypass, pacemakerplacering osv.); dem, der har gennemgået kardiovaskulær invasiv kirurgi inden for 90 dage før screening eller har været indlagt på grund af hjertesvigt;
16. Anamnese med alkoholmisbrug inden for 3 år før screening (definition af alkoholmisbrug: kvinder drikker ≥ 4 glas/dag eller 8 glas/uge, mænd ≥ 5 glas eller 15 glas/uge, hvor 1 glas = 14 g ren alkohol);
17. Forventet overlevelsesperiode er mindre end 1 år;

18. Andre situationer, som efterforskeren finder upassende til at gå ind i denne retssag;

    Kun for ATTR-PN:

19. Andre kendte sygdomme, der forårsager motorisk eller sensorisk neuropati (såsom diabetisk neuropati, neuropati relateret til autoimmune sygdomme osv.);
20. Diagnosticeret med type 1 diabetes eller type 2 diabetes i ≥ 5 år;

21. NYHA hjertefunktionsklassificering er grad III eller IV inden for 90 dage før screening;

    Kun for ATTR-CM:

22. NYHA hjertefunktionsklassificering er grad IV inden for 90 dage før screening;
23. PND-score er grad IIIa, IIIb eller IV ved screeningen;
24. Lider af andre kardiomyopatier, der ikke er forårsaget af TTR (såsom hypertensiv kardiomyopati, hjerteklapsygdom, kardiomyopati forårsaget af iskæmisk hjertesygdom osv.).