Uno studio clinico di Fase I/IIa, in aperto, con dose singola crescente e con espansione della dose per valutare la sicurezza, la tollerabilità, la farmacocinetica e la farmacodinamica di YOLT-201 in pazienti con polineuropatia da amiloidosi da transtiretina (ATTR-PN) o cardiomiopatia da amiloidosi da transtiretina (ATTR) -CM)

Criterio di inclusione:

1. Età 18 - 80 anni (compresi i valori critici), indipendentemente dal sesso;
2. Il peso corporeo al momento dello screening è compreso tra 40 e 90 kg (compresi i valori critici);
3. La mutazione del gene TTR è confermata dai test genetici;

4. Al momento dello screening, devono essere soddisfatti i seguenti standard di laboratorio:

   1. AST, ALT e TBIL ≤ limite superiore del valore normale (ULN);
   2. Per i soggetti con sindrome di Gilbert, TBIL ≤ 2 volte ULN;
   3. Velocità di filtrazione glomerulare (GFR) ≥ 45 ml/min/1,73 m2 (calcolato secondo la formula CKD-EPI);
   4. Conta piastrinica ≥ 100 × 109/L;
   5. Il tempo di tromboplastina parziale (APTT), il tempo di protrombina (PT) e il tempo di generazione della trombina (TGT) rientrano tutti nell'intervallo dei valori di riferimento, il fibrinogeno (FIB) ≥ limite inferiore del valore normale (LLN) e ≤ 1,5*ULN, il rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤ ULN e, se si assumono farmaci anticoagulanti, è ≤ 2,5*ULN;
   6. Vitamina A e vitamina B12 ≥ limite inferiore del valore di riferimento (LLN);
   7. Colesterolo lipoproteico a bassa densità (LDL) < 200 mg/dl (5,17 mmol/l).

5. I farmaci approvati per il trattamento dell’ATTR non sono accessibili (Criterio A) e/o la malattia continua a progredire nonostante l’uso di farmaci approvati per il trattamento dell’ATTR (Criterio B):

   • Criterio A: soddisfare uno o più dei seguenti criteri:

     1. I farmaci per il trattamento dell’ATTR non sono commercializzati in Cina;
     2. Impossibilità di ricevere i farmaci approvati per il trattamento ATTR (ad esempio, intolleranza o altri motivi medici, costi e/o altri motivi);
   • Criterio B: i soggetti hanno ricevuto il trattamento farmacologico ATTR per almeno 3 mesi, ma le condizioni del soggetto sono progredite secondo la valutazione dello sperimentatore e soddisfano uno dei seguenti criteri:

   ATTR-CM: a. Aumento del numero di ricoveri legati allo scompenso cardiaco; B. Peggioramento della classificazione NYHA; C. Diminuzione del punteggio KCCQ di almeno 5 punti; D. Diminuzione del 6-MWT di almeno 30 m; e. Aumento di NT-proBNP del 30%; F. Aumento della Troponina I del 30%; G. L'ecocardiografia indica un aumento dello spessore della parete ventricolare sinistra di 2 mm; H. L'ecocardiografia indica una diminuzione della frazione di eiezione ventricolare sinistra di ≥ 5% o una diminuzione dello stiramento longitudinale globale di ≥ 1% o una diminuzione della gittata sistolica di ≥ 5%; io. Appare un nuovo blocco di conduzione; ATTR-PN: a. Aumento del punteggio PND di ≥ 1 punto; B. Il FAP aumenta di 1 stadio; C. Aumento del punteggio NIS di ≥ 5 punti; D. Aumento del punteggio NIS-Articolo inferiore di ≥ 5 punti; e. diminuzione dell'mBMI di ≥ 25 kg/m2×g/L; F. diminuzione di 10 MWT di ≥ 0,1 m/s; G. L'esame elettroneurofisiologico (elettromiografia) peggiora rispetto al precedente.

6. Accettare di smettere di bere alcolici entro il periodo di screening fino a 28 giorni dopo la somministrazione;
7. I soggetti di sesso femminile devono essere in menopausa (assenza di mestruazioni per almeno 1 anno) o essere stati sottoposti a intervento chirurgico di resezione uterina/ovarica; I soggetti di sesso maschile e i loro partner non hanno piani di fertilità dal periodo di screening fino a 6 mesi dopo la fine dello studio e accettano di adottare misure contraccettive non farmaceutiche efficaci durante lo studio;
8. Il soggetto stesso (o il suo rappresentante legalmente riconosciuto) comprende e firma il modulo di consenso informato;

9. Accettare di non ricevere altri trattamenti di intervento farmacologico ATTR entro almeno 8 settimane dalla somministrazione di YOLT-201;

   Solo per ATTR-PN:

10. Diagnosi come ATTR-PN secondo il "Consensus on the Diagnosis and Treatment of Transthyretin Amyloidosis Polineuropatia" e il punteggio NIS allo screening è ≥ 5 e ≤ 130 e il punteggio PND è ≤ IIIb;

11. NT-proBNP < 600pg/ml allo screening;

    Solo per ATTR-CM:

12. Diagnosi di ATTR-CM secondo il "Consenso degli esperti sulla diagnosi e il trattamento dell'amiloidosi cardiaca da transtiretina";
13. La classificazione della funzione cardiaca della New York Heart Association (NYHA) è di grado II - III;
14. Il test del cammino di 6 minuti (6-MWT) è ≥ 150 m allo screening;
15. NT-proBNP è ≥ 600 pg/ml e ≤ 3000 pg/ml allo screening;
16. Allo screening, l'ecocardiografia suggerisce evidenza di coinvolgimento cardiaco: lo spessore del setto interventricolare e/o della parete posteriore del ventricolo sinistro è ≥ 12 mm.

Criteri di esclusione:

1. L'amiloidosi non è causata dalla proteina TTR, come l'amiloidosi a catena leggera;
2. È presente amiloidosi meningea da transtiretina;
3. Allergico a qualsiasi componente di nanoparticelle lipidiche (LNP) o ha precedentemente ricevuto LNP e ha riscontrato anomalie di laboratorio o eventi avversi correlati al trattamento;

4. Utilizzare uno dei seguenti trattamenti ATTR entro il tempo prescritto:

   • Nella fase di incremento della dose della prima fase, è esclusa la storia di utilizzo di Patisiran, Inotersen e Vutrisiran;
   • Nella fase di espansione della dose della seconda fase sono esclusi: Patisiran viene utilizzato entro 90 giorni prima della somministrazione del farmaco sperimentale; Inotersen viene utilizzato entro 160 giorni prima della somministrazione del farmaco sperimentale; Vutrisiran ha una storia di utilizzo precedente;
   • Tafamidis: utilizzato entro 10 giorni prima della somministrazione del farmaco sperimentale;
   • Diflunisal: utilizzato entro 3 giorni prima della somministrazione del farmaco sperimentale;
   • Doxiciclina e/o acido taurodesossicolico: utilizzati entro 14 giorni prima della somministrazione del farmaco sperimentale;
   • Storia di utilizzo precedente di farmaci sperimentali per l'editing genetico;
   • Altri farmaci per il trattamento dell'ATTR: l'ultimo utilizzo è inferiore a 30 giorni o 5 emivite prima della somministrazione del farmaco sperimentale, a seconda di quale sia il periodo più lungo.
5. Incapace o non disposto a integrare la vitamina A durante lo studio;
6. Storia di mieloma multiplo;
7. I risultati dell'esame oftalmologico allo screening sono coerenti con una carenza di vitamina A;
8. Test di funzionalità tiroidea anormale con significato clinico giudicato dallo sperimentatore;
9. Infezione sistemica nota o sospetta (infezione virale, parassitaria o fungina) entro 14 giorni prima dello screening;
10. Anamnesi positiva per virus dell'epatite B, virus dell'epatite C, sindrome da immunodeficienza acquisita o positività per HBsAg, HCV-Ab e HIV-Ab allo screening;
11. Storia di precedente trapianto di fegato, cuore o altri organi o trapianto di midollo osseo o trapianto previsto entro 1 anno (ad eccezione della storia di trapianto di cornea o trapianto di cornea pianificato);
12. Storia di disturbi emorragici o della coagulazione (come cirrosi, malattia ematologica maligna, sindrome da anticorpi antifosfolipidi);
13. Storia di trombosi acuta nei 6 mesi precedenti lo screening (come infarto miocardico acuto, infarto cerebrale acuto) o test positivo per il fattore V di Leiden e/o il gene della protrombina;
14. Storia di tumore maligno nei 5 anni precedenti lo screening (ad eccezione del carcinoma basocellulare della pelle, del carcinoma a cellule squamose radicalizzato della pelle e del carcinoma in situ della cervice);
15. Interventi chirurgici cardiovascolari invasivi pianificati durante lo studio (come stent coronarico/bypass coronarico, posizionamento di pacemaker, ecc.); coloro che sono stati sottoposti a intervento chirurgico invasivo cardiovascolare nei 90 giorni precedenti lo screening o sono stati ricoverati in ospedale per insufficienza cardiaca;
16. Storia di abuso di alcol nei 3 anni precedenti lo screening (definizione di abuso di alcol: le donne bevono ≥ 4 bicchieri/giorno o 8 bicchieri/settimana, gli uomini ≥ 5 bicchieri o 15 bicchieri/settimana, dove 1 bicchiere = 14 g di alcol puro);
17. Il periodo di sopravvivenza previsto è inferiore a 1 anno;

18. Altre situazioni che l'investigatore ritiene inappropriate per partecipare a questo studio;

    Solo per ATTR-PN:

19. Altre malattie conosciute che causano neuropatia motoria o sensoriale (come neuropatia diabetica, neuropatia correlata a malattie autoimmuni, ecc.);
20. Diagnosi di diabete di tipo 1 o diabete di tipo 2 da ≥ 5 anni;

21. La classificazione della funzione cardiaca NYHA è di grado III o IV entro 90 giorni prima dello screening;

    Solo per ATTR-CM:

22. La classificazione della funzione cardiaca NYHA è di grado IV entro 90 giorni prima dello screening;
23. Il punteggio PND è di grado IIIa, IIIb o IV allo screening;
24. Soffre di altre cardiomiopatie non causate da TTR (come cardiomiopatia ipertensiva, cardiopatia valvolare, cardiomiopatia causata da cardiopatia ischemica, ecc.).