En pilotundersøgelse til at evaluere Barhemsys til forebyggelse af postoperativ kvalme og opkastning i den fedmekirurgiske befolkning

Kvalme og opkastning er to af de mest almindelige bivirkninger efter generel anæstesi med en forekomst på 30 % i den generelle befolkning og 80 % hos personer med høj risiko1. I den bariatriske kirurgiske population er PONV blevet rapporteret at påvirke næsten 80 % af denne kirurgiske population, med en undersøgelse, der viser næsten 60 % PONV-rater på trods af tilstrækkelig profylakse. Postoperativ kvalme og opkastning (PONV) er en stor patienttilfredshed og bidrager til øget liggetid efter anæstesibehandlingsenhed (PACU), uforudsete hospitalsindlæggelser og øgede sundhedsudgifter. Forskning har vist, at 30% af højrisikopersoner vil opleve PONV trods tilstrækkelig profylakse. Nuværende PONV-forskning støtter levering af flere antiemetika, der har virkningsmekanismer på flere separate receptorer for at reducere risikoen for PONV.

Forebyggelse af postoperativ kvalme og opkastning er særlig vigtig ved højrisikooperationer, når PONV kan være forbundet med betydelig morbiditet. Fedmekirurgi er et tilfælde, hvor opkastning eller opkastning i den umiddelbare postoperative periode kan have skadelige virkninger på den kirurgiske anastomose. Aktuel litteratur understøtter brugen af ​​Barhemsys til at forebygge og behandle PONV i den generelle kirurgiske population6, dog er brugen af ​​Barhemsys i højrisiko bariatriske operationer et stort område, der mangler i forskning og evidensbaseret behandling. Barhemsys er det eneste FDA godkendte lægemiddel godkendt til behandling og forebyggelse af PONV.

Målet med denne undersøgelse er at vurdere effektiviteten af ​​Barhemsys som et PONV-præventivt middel i en højrisiko-kirurgisk population på bestemte tidspunkter - først under induktion af anæstesi, dernæst efter fedmekirurgi, målt ved forsøgsperson rapporteret kvalme eller opkastning eller brug af rednings-antiemetika under PACU-ophold og inden for 24 timer efter deres kirurgiske procedure, overordnet forsøgspersonstilfredshed og PACU-opholdets længde.

Prospektiv, randomiseret, forsøgsblindet, placebokontrolleret crossover-pilotundersøgelse.

Primær arm: Dette pilotstudie vil anvende et randomiseret, emneblindt, placebokontrolleret crossover-forsøgsdesign til at evaluere effektiviteten af ​​Barhemsys til at forebygge PONV hos patienter med fedmekirurgi på et enkelt operationssted, Virginia Mason Medical Center. Anæstesiudbydere (certificerede registrerede anæstesilæger, læger) vil ikke blive blindet på grund af forsøgspersonpleje, kvalmekontrol er den mest effektive, når du bruger lægemidler fra forskellige klasser, uden at kende det lægemiddel, som tidligere er givet til forsøgspersoner, vil det forhindre optimal kvalmekontrol og forebyggelse. Forskningspersonale, der udfører emneobservationer og forsøgspersoner vil blive blindet for undersøgelsens medicin. Forundersøgelse af emnet vil omfatte en gennemgang af forsøgspersonens helbredshistorie og aktuelle medicin. De emner, der opfylder kriterierne og giver samtykke til at deltage, vil blive randomiseret på en 1:1 måde til en af ​​to grupper med en computergenereret armtildeling.

Deltagerne vil blive tilfældigt tildelt til enten Group Barhemsys (forsøgsgruppen), der modtager Barhemsys plus standard kvalmeprofylakse, eller Group Placebo (placebogruppen), der modtager saltvandsopløsning (1 ml IV) og standard kvalmeprofylakse under generel anæstesi. Randomisering vil finde sted hver fredag ​​aften forud for planlagte OR-tilfælde i den følgende uge. Studielægemidlet vil blive distribueret og kontrolleret af vores forsøgsapotek. Placebo (1 ml NS IV) vil blive placeret på hver operationsstue. Barhemsys (5mg IV, Group Barhemsys) eller placebo (1 ml NS IV, kontrolgruppe) vil blive administreret ved induktion af generel anæstesi7.

Forsøgspersoner i Group Barhemsys og Group Placebo (Group Placebo-Barhemsys og Group Placebo-Placebo vil modtage standard kvalmeprofylakse med:

Dexamethason 4mg IV umiddelbart efter induktion af anæstesi. Propofol-infusion under hele den kirurgiske procedure med en hastighed på 50 mcg/kg/min standset 15 minutter før afslutningen af ​​den kirurgiske procedure.

Ondansetron 4mg IV 10 minutter før ekstubation.

Sekundær arm: Forsøgspersoner i gruppeplacebo vil være berettiget til overgang til den sekundære arm af undersøgelsen. Randomisering i den sekundære arm vil ske efter indledende randomisering i den primære arm. Personale (sygeplejersker, læger) vil ikke blive blindet på grund af patientpleje, kvalmekontrol er den mest effektive, når du bruger stoffer fra forskellige klasser, uden at kende det lægemiddel, som tidligere er givet til forsøgspersoner, vil det forhindre optimal kvalmekontrol og forebyggelse. Forskningspersonale, der udfører emneobservationer og undersøgelsesadministration, vil blive blindet for undersøgelsens medicin.

Forsøgspersoner i den sekundære arm vil blive randomiseret til at modtage enten Barhemsys (10 mg IV, Group Placebo-Barhemsys) eller placebo (2 ml normal saltvand IV, Group Placebo-Placebo) som førstelinjebehandling af PONV i PACU. Til den sekundære arm kan Barhemsys eller Placebo administreres til enhver tid, mens patienten er fysisk placeret i PACU. Hvis kvalme fortsætter efter PONV-behandling med Barhemsys eller placebo, vil forsøgspersonerne derefter blive tilbudt yderligere PONV-behandlingsmedicin baseret på forsøgspersonens historie inden for 5 minutter efter førstelinjebehandling. Studielægemidlet vil blive distribueret og kontrolleret af vores forsøgsapotek. Placebo vil blive placeret ved patientens sengekant (2mL NS IV).

Efterforskere vil observere forsøgspersoner i PACU og 24 timer (+/- 6 timer) efter deres operation for formelt at evaluere emnerne Kvalme Sværhedsgrad (numerisk vurderingsskala), Tilfredshed med kvalmekontrol, Samlet tilfredshed og bivirkninger fra Barhemsys. Alle andre kliniske resultater og demografiske emneoplysninger vil blive udtrukket fra den elektroniske journal.

Primært mål: Det primære formål med denne undersøgelse er at bestemme, om en forebyggende dosis af Barhemsys-administration reducerer forekomsten af ​​PONV på post-anæstesi-afdelingen efter fedmekirurgi.

Sekundære mål:

• Forekomst af fuldstændig respons på etableret PONV: Effektivitet af Barhemsys til behandling af etableret kvalme eller opkastning i højrisiko-bariatrisk kirurgisk population under PACU-ophold. Manglende fuldstændig respons defineres som forsøgsperson rapporteret kvalme, emesis eller brug af redningsmedicin under PACU-ophold.
• PONV: Brug af rednings-antiemetika eller forsøgsperson rapporterede om kvalme eller opkastning inden for 24 timer efter operationens afslutning.
• Sværhedsgrad af kvalme med forebyggende dosering af Barhemsys vs kontrol i PACU efter fedmekirurgi og efter 24 timer.
• Kvalme Reduktion af sværhedsgrad med behandlingsdosering af Barhemsys vs placebo (NRS) i PACU efter fedmekirurgi og efter 24 timer.
• Forekomst af forsøgspersons sedation og ekstrapyramidale symptomer i PACU og efter 24 timer som scoret af Richmond Agitation-Sedation Scale (RASS) og Barnes Akathisia Rating Scale (BARS).
• Samlet fagtilfredshed med PONV-kontrol præsenteret i Likert-skalaen i PACU og efter 24 timer. (PONV-tilfredshedsundersøgelse)
• Gennemsnitlig/median mængde af antiemetika brugt i PACU og inden for 24 timer efter operationens afslutning.
• Middel/median længde af PACU-ophold, defineret som tiden indtil klar til PACU-udskrivning.
• Gennemsnitlig/median længde af hospitalsophold, defineret som tiden indtil patientens udskrivelse

Inklusionskriterier:

Undersøgelsen vil rekruttere voksne patienter (alder 18-65), der er planlagt til fedmekirurgi. Yderligere inklusionskriterier omfatter ASA klasse I-III og patienter, der planlægger at være indlagt i mindst 24 timer.

Inkluderede kirurgiske procedurer:

Robotisk, laparoskopisk eller åben Roux-en-Y Robotisk, laparoskopisk eller åben gastrisk sleeve Robotisk, laparoskopisk eller åben gastrectomy Robotisk, laparoskopisk eller åben revision gastrisk bypass

Ekskluderingskriterier:

Medfødte QTc-abnormiteter nuværende brug af droperidol Parkinsons sygdom Allergi over for Barhemsys (Amisulpride) Patienten er gravid eller ammer GFR < 30 ml/min/1,73 m2 Akutkirurgi og tillægstilfælde vil blive udelukket fra undersøgelsen

Test produkt:

Barhemsys NDC (10mg/2mL hætteglas) 71390-0125-50

Primær arm (Group Barhemsys):

Barhemsys 5mg IV-produkt vil blive administreret intravenøst ​​ved starten af ​​den kirurgiske procedure ca. 15 minutter efter patientens intubation. Der er ingen gentagen dosering af denne medicin.

Sekundær arm (Group Placebo-Barhemsys):

Barhemsys 10mg IV-produkt vil blive indgivet intravenøst ​​i PACU som førstelinjebehandling af kvalme. Der er ingen gentagen dosering af denne medicin. De, der modtager Barhemsys intraoperativt i Group Barhemsys, vil ikke være berettiget til redningsdosis af Barhemsys i PACU. Der er ingen gentagen dosering af denne medicin.

Kontrol produkt:

Primær arm:

Group Placebo (Group Placebo-Placebo og Group-Barhemsys) vil modtage standard kvalmeprofylakse efter protokol. Primære arme, der får placebo, vil modtage 1 cc normalt saltvand ved induktion af anæstesi som placebo.

Sekundær arm:

Gruppe Placebo-Placebo vil kun modtage 2cc normalt saltvand indgivet intravenøst ​​under PACU-ophold som førstelinjebehandling af kvalme i Gruppe Placebo-Placebo.

Varighed af fagets deltagelse:

Forsøgspersonerne vil være i undersøgelsen i 24 timer efter afslutningen af ​​deres operation.

Screening: Op til 7 dage før operationsdagen. Baseline demografiske data vil blive indsamlet på dette tidspunkt. Manglende data vil blive indsamlet på operationsdagen.

Behandling: Primær arm: Operationsdag, ved induktion af anæstesi. Sekundær arm: Dag for operation, mens forsøgspersonen er på postanæstesiafdelingen.

Opfølgning: Forsøgspersonerne vil være i undersøgelsen i 24 timer (± 6 timer) efter afslutningen af ​​deres operation. Studiets samlede varighed forventes at være 14 måneder til rekruttering og afsluttende emneopfølgning.

Samtidig medicin:

Tilladt: Alle forsøgspersoner bør opretholdes på deres nuværende medicin gennem hele undersøgelsen, som det er medicinsk muligt.

Forbudt: Præoperativ Haloperidol eller Droperidol på grund af medicininteraktioner. Haloperidol kan anvendes i kontrolgruppen efter operationen, hvis de ikke er i risiko for at få Barhemsys.

Primært slutpunkt:

Forekomst af fuldstændig respons af PONV i PACU: Effektiviteten af ​​Barhemsys vs placebo til at forebygge PONV i PACU efter fedmekirurgi. Svigt af fuldstændig respons defineres som forsøgsperson rapporteret kvalme, emesis eller brug af redningsmedicin under PACU-ophold.

Sekundære endepunkter:

Forekomst af fuldstændig respons på etableret PONV: Effektivitet af Barhemsys til behandling af etableret kvalme eller opkastning i højrisiko-bariatrisk kirurgisk population under PACU-ophold. Svigt af fuldstændig respons defineres som forsøgsperson rapporteret kvalme, emesis eller brug af redningsmedicin under PACU-ophold.

PONV: Brug af rednings-antiemetika eller forsøgsperson rapporterede om kvalme eller opkastning inden for 24 timer efter operationens afslutning.

Kvalme Reduktion af sværhedsgrad med behandlingsdosering af Barhemsys vs placebo (NRS) i PACU efter fedmekirurgi og efter 24 timer

Sværhedsgrad af kvalme med forebyggende dosering af Barhemsys vs placebo i PACU efter fedmekirurgi og efter 24 timer

Forekomst af forsøgspersons sedation og ekstrapyramidale symptomer i PACU og efter 24 timer som scoret af Richmond Agitation-Sedation Scale (RASS) og Barnes Akathisia Rating Scale (BARS).

Samlet fagtilfredshed med PONV-kontrol præsenteret i Likert-skalaen i PACU og efter 24 timer.

Gennemsnitlig/median mængde af antiemetika brugt i PACU og inden for 24 timer efter operationens afslutning.

Middel/median længde af PACU-ophold, defineret som tiden indtil klar til PACU-udskrivning.

Gennemsnitlig/median længde af hospitalsophold, defineret som tiden indtil patientens udskrivelse

Sikkerhedsvurdering:

Barhemsys forårsager dosis- og koncentrationsafhængig forlængelse af QT-intervallet, selvom forebyggelses- og behandlingsdoser med PONV (5-10 mg IV) ikke har vist sig at have en klinisk signifikant effekt på QT-intervallet givet alene eller i kombination med ondansetron.

Planlagt interimanalyse: Alvorlige bivirkninger vil blive overvåget af PI (JSL) løbende gennem hele undersøgelsen

Primær statistisk analyse:

Vores primære analyse, forekomst af postoperativ kvalme og opkastning (PONV) vil blive defineret som forsøgsperson rapporteret kvalme, opkastning eller brug af kvalme redningsmedicin i PACU.

Effektanalyse: En a priori effektanalyse blev udført for at bestemme den mindste prøvestørrelse, der kræves for at teste undersøgelseshypotesen i denne pilotundersøgelse. Forudsat en 60% forekomst af PONV i den fedmekirurgiske population og en 20% reduktion ved brug af Barhemsys.

Resultater indikerede den nødvendige prøvestørrelse for at opnå 80 % effekt til at detektere en 20 % forskel ved et signifikanskriterium på α = 0,15, var N = 128. Bariatriske kirurger ved Virginia Mason Medical Center (Drs. Chang, Deal og Mallipeddi) udfører cirka 300 bariatriske operationer om året. I alt 260 bariatriske operationer blev udført fra 01/2022-01/2023 på Virginia Mason Medical Center. Effektanalysen er i tråd med tidligere udført forskning af Dr. Chrstine Oryhan om opioidfri fedmekirurgi ved Virginia Mason Medical Center. Vi planlægger at tilmelde 100 patienter til dette planlagte pilotstudie.

Univariate og multivariate regressionsmodeller vil blive skabt for at identificere uafhængige risikofaktorer for PONV og for at evaluere virkningen af ​​undersøgelseslægemidlet efter kontrol for demografiske faktorer såsom alder, køn, tidligere historie med køresyge, tidligere historie med PONV og intraoperative faktorer som f.eks. som brug af inhalerede anæstesimidler og opioidmedicin.

Andelen af ​​forsøgspersoner, der oplever PONV i PACU, vil blive beregnet for både forsøgs- og kontrolgruppen. Den primære analyse vil involvere en chi-kvadrat-test eller Fishers eksakte test, afhængigt af prøvestørrelsen og forventede frekvenser, for at sammenligne forekomsten mellem de to grupper. Derudover vil der blive udført logistisk regressionsanalyse for at justere for potentielle forstyrrende faktorer (f.eks. alder, køn, komorbiditeter)

Sværhedsgrad af PONV:

Sværhedsgraden af ​​PONV-episoder vil blive evalueret ved hjælp af en Numerical Rating Scale (NRS). Den gennemsnitlige sværhedsgrad mellem forsøgs- og kontrolgruppen vil blive sammenlignet ved hjælp af uafhængige t-tests eller Mann-Whitney U-tests, hvis dataene er ikke-normalfordelte. Tidligere forskning har vist en god sammenhæng mellem NRS og VAS8, når man ser på emnet rapporteret kvalme.

Emnetilfredshed (Likert-skala):

Emnets tilfredshed vil blive vurderet ved hjælp af et Likert-spørgeskema, der spænder fra 'meget tilfreds' til 'meget utilfreds'. Medianscorerne for fagtilfredshed vil blive beregnet for hver gruppe, og fordelingen af ​​svar på tværs af forskellige kategorier vil blive undersøgt. Mann-Whitney U-testen eller den ordinære logistiske regressionsanalyse vil blive brugt til at sammenligne forsøgs- og kontrolgruppens score for fagtilfredshed. Der vil også blive foretaget justeringer for forstyrrende faktorer.

Manglende data og følsomhedsanalyse: I tilfælde af manglende data vil passende strategier som multiple imputation eller følsomhedsanalyse blive anvendt til at vurdere virkningen af ​​manglende data på resultaterne. Følsomhedsanalyser vil hjælpe med at bestemme robustheden af ​​resultaterne og adressere potentielle skævheder forbundet med manglende data.

Statistisk software og signifikansniveau:

Alle statistiske analyser vil blive udført ved hjælp af en passende statistisk softwarepakke (f.eks. SPSS, R). En to-halet p-værdi på mindre end 0,05 vil blive betragtet som statistisk signifikant.