Denne side blev automatisk oversat, og nøjagtigheden af ​​oversættelsen er ikke garanteret. Der henvises til engelsk version for en kildetekst.

Målretning af zDHHC-enzymer til at modvirke Alzheimers sygdom (zTARGETAD)

5. november 2024 opdateret af: Fondazione Policlinico Universitario Agostino Gemelli IRCCS

Udvikling af nye terapeutiske strategier til at modvirke synaptiske og kognitive underskud i Alzheimers sygdom ved at målrette mod zDHHC-enzymer

Alzheimers sygdom (AD) er et voksende problem for aldrende befolkninger på verdensplan og repræsenterer en af ​​de mest krævende udfordringer for biomedicinsk og farmakologisk forskning. Alle terapeutiske forsøg, der er gjort indtil nu baseret på nuværende viden, har vist sig næppe effektive, sandsynligvis fordi de molekylære mekanismer, der ligger til grund for sygdommens opståen og progression, stadig er dårligt forstået. Neuroinflammation og ændring af hjerneinsulinsignalering har vist sig at inducere en AD-lignende fænotype og accelerere neurodegeneration i hippocampus og neocortex af eksperimentelle modeller af AD. Et stigende antal undersøgelser har vist, hvilken rolle palmitoylerede proteiner spiller i reguleringen af ​​synaptisk plasticitet og neuronale funktioner. Afvigende protein S-palmitoylering spiller en central rolle i hjernens insulinresistens (BIR)-afhængig kognitiv tilbagegang. Desuden kan protein S-palmitoylering målrette mod immune signalveje (f.eks. STING, NOD1/2, JAK-STAT, T-celle receptor signalering) og modulere inflammatoriske responser. Følgelig har S-palmitoylering vist sig at regulere lokalisering og aktivitet af adskillige enzymer involveret i cytokinreceptor-medieret signalering og neuroinflammation.

Ikke-publicerede resultater viste afvigende protein S-palmitoylering i hippocampusvæv fra både AD post-mortem hjerner og museeksperimentelle modeller af AD. Foreløbige data afslører en nøglerolle af palmitoyltransferase-enzymer (zDHHC'er), som katalyserer S-palmitoyleringen af ​​substratproteiner, i udviklingen af ​​neurodegeneration og kognitive underskud, hvilket tyder på, at modvirkning af afvigende protein S-palmitoylering kan være en ny terapeutisk strategi for AD. Ikke desto mindre, til dato, er terapeutiske tilgange rettet mod protein S-palmitoylering endnu ikke blevet forsøgt i AD, og ​​der er i øjeblikket ingen tilgængelige lægemidler specifikt rettet mod zDHHC'er.

Målet med denne undersøgelse er at udvikle nye terapeutiske strategier rettet mod zDHHC-enzymer for at modvirke S-palmitoyleringsafhængige synaptiske og kognitive underskud i AD. Derudover vil nye bioteknologiske tilgange rettet mod at hæmme zDHHC'er og deres mål blive sat op for at udvide rækken af ​​værktøjer, der er i stand til at interferere med ændret protein S-palmitoylering i AD. Til dette formål vil en kombination af forskellige in vitro- og in vivo-teknikker (elektrofysiologi, molekylærbiologi, adfærdstests, mikroskopiundersøgelser) blive brugt i både dyre- og menneskemodeller af AD, sideløbende med innovative bioteknologiske strategier.

Studieoversigt

Status

Status

Angiver den aktuelle rekrutteringsstatus eller den udvidede adgangsstatus.
Ikke rekrutterer endnu

Betingelser

Betingelser

Den sygdom, lidelse, syndrom, sygdom eller skade, der undersøges. På ClinicalTrials.gov kan tilstande også omfatte andre sundhedsrelaterede problemer, såsom levetid, livskvalitet og sundhedsrisici.

Intervention / Behandling

Intervention / Behandling

En proces eller handling, der er i fokus for en klinisk undersøgelse. Interventioner omfatter lægemidler, medicinsk udstyr, procedurer, vacciner og andre produkter, der enten er til undersøgelse eller allerede er tilgængelige. Interventioner kan også omfatte ikke-invasive tilgange, såsom uddannelse eller ændring af kost og motion.

Detaljeret beskrivelse

S-palmitoylering er en post-translationel proteinmodifikation, der involverer binding af et palmitinsyremolekyle til cysteinrester. Denne modifikation påvirker proteinhandel mod cellulære membraner og er fint reguleret af en klasse af enzymer ved navn zinkfinger DHHC-domæne indeholdende (zDHHC) S-acyltransferaser. Proteiner, der er kritisk involveret i Alzheimers sygdom (AD), såsom APP og BACE1, er mål for S-palmitoylering. Højere niveauer af S-palmitoylerede proteiner er blevet fundet i både post-mortem hjerneprøver og hjerneorganoider afledt af inducerede pluripotente stamceller (hiPSC'er) opnået fra AD-patienter. Navnlig udviste både neuroner og hjerneorganoider afledt af humane AD hiPSC'er molekylære, morfologiske og funktionelle ændringer, der minder om AD. Intranasal administration af palmitoyleringshæmmeren 2-bromopalmitat (2-BP) modvirkede signifikant LTP og hukommelsesmangel hos 3×Tg-AD mus, forlængede levetiden og reducerede Aß-aflejring. Højere niveauer af zDHHC7 og zDHHC21 blev også fundet i hippocampus af 3×Tg-AD mus. Silencing af zDHHC7 i hippocampus af 3×Tg-AD-mus forhindrede kognitive underskud og Aß-akkumulering sammen med at modvirke palmitoylering af proteiner, der er kritisk involveret i neuronal funktion. Dette bekræfter, at modulering af zDHHC-aktivitet kan udnyttes til AD-behandling.

Idéen bag dette projekt er baseret på antagelsen om, at zDHHC-enzymer og ændring af protein S-palmitoylering spiller en nøglerolle i starten og progressionen af ​​AD. Dysreguleret zDHHC-aktivitet og afvigende S-palmitoylering af neuronale proteiner, der er kritisk involveret i reguleringen af ​​hjernens plasticitet, neuroinflammation og Aß-metabolisme, kan påvirke synaptisk funktion, proteinhomeostase og mitokondriel aktivitet, hvilket fører til udvikling af neurodegeneration og kognitive underskud. Et lægeligt mål, zDHHC7, er blevet identificeret for at teste effektiviteten af ​​nye terapeutiske tilgange. Denne undersøgelse har til formål at validere en ny strategi rettet mod zDHHC-enzymer i humane eksperimentelle modeller af AD. Menneskelige modeller vil tillade en forståelse af oversættelsespotentialet af disse tilgange til menneskelig sygdom, som skal valideres i efterfølgende kliniske forsøg, hvis implementering overstiger varigheden af ​​dette projekt.

Undersøgelsestype

Undersøgelsestype

Beskriver karakteren af ​​en klinisk undersøgelse. Undersøgelsestyper omfatter interventionelle undersøgelser (også kaldet kliniske forsøg), observationsundersøgelser (herunder patientregistre) og udvidet adgang.
Observationel

Tilmelding (Anslået)

Tilmelding

Antallet af deltagere i en klinisk undersøgelse. Den "forventede" tilmelding er det mål for antallet af deltagere, som forskerne skal bruge til undersøgelsen.
14

Kontakter og lokationer

Dette afsnit indeholder kontaktoplysninger for dem, der udfører undersøgelsen, og oplysninger om, hvor denne undersøgelse udføres.

Studiekontakt

Studiekontakt

Navn og kontaktoplysninger for den person, der kan besvare spørgsmål om tilmelding til en klinisk undersøgelse. Hvert sted, hvor undersøgelsen udføres, kan også have en specifik kontaktperson, som kan være bedre i stand til at besvare disse spørgsmål.

Studiesteder

  • Italien
      • Roma, Italien, 00168
        • Fondazione Policlinico Universitario A. Gemelli IRCCS

Deltagelseskriterier

Forskere leder efter personer, der passer til en bestemt beskrivelse, kaldet berettigelseskriterier. Nogle eksempler på disse kriterier er en persons generelle helbredstilstand eller tidligere behandlinger.

Berettigelseskriterier

Berettigelseskriterier

De nøglekrav, som personer, der ønsker at deltage i et klinisk studie, skal opfylde eller de egenskaber, de skal have. Kvalifikationskriterier består af både inklusionskriterier (som er nødvendige for at en person kan deltage i undersøgelsen) og eksklusionskriterier (som forhindrer en person i at deltage). Typer af berettigelseskriterier omfatter, om en undersøgelse accepterer raske frivillige, har alders- eller aldersgruppekrav eller er begrænset af køn.

Aldre berettiget til at studere

  • Voksen
  • Ældre voksen

Tager imod sunde frivillige

Ja

Prøveudtagningsmetode

Ikke-sandsynlighedsprøve

Studiebefolkning

Studiepopulationen vil blive trukket fra voksne, der modtager pleje på Clinica della Memoria ved Fondazione Policlinico Universitario A. Gemelli IRCCS i Rom, Italien

Beskrivelse

Inklusionskriterier:

  • Klinisk diagnose af Alzheimers sygdom
  • Alder mellem 18 og 80 år
  • Underskrevet informeret samtykke opnået

Ekskluderingskriterier:

  • Patienter, der lider af andre neurologiske sygdomme;
  • Patienter med koagulationsforstyrrelser eller i behandling med antikoagulerende lægemidler;
  • Patienter, der lider af dermatologiske sygdomme og bindevævssygdomme;
  • Patienter, der lider af andre organiske, psykiatriske sygdomme eller laboratorieabnormiteter kan udelukke deltagelse eller ugyldiggøre undersøgelsesresultaterne;
  • Manglende evne til at give informeret samtykke.

Studieplan

Dette afsnit indeholder detaljer om studieplanen, herunder hvordan undersøgelsen er designet, og hvad undersøgelsen måler.

Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?

Design detaljer

Kohorter og interventioner

Gruppe / kohorte

Gruppe / kohorte

En gruppe eller undergruppe af deltagere i et observationsstudie, der vurderes for biomedicinske eller sundhedsmæssige resultater.
Intervention / Behandling

Intervention / Behandling

En proces eller handling, der er i fokus for en klinisk undersøgelse. Interventioner omfatter lægemidler, medicinsk udstyr, procedurer, vacciner og andre produkter, der enten er til undersøgelse eller allerede er tilgængelige. Interventioner kan også omfatte ikke-invasive tilgange, såsom uddannelse eller ændring af kost og motion.
Patienter med Alzheimers sygdom
FOR AT BESTEMME UDTALELSEN AF zDHHC-ENZYMER OG ÆNDRINGER AF PROTEIN SPAMITOYLATION I DE hiPSC-AFLEDTE NEURONER OG HJERNEORGANOIDER FÅET FRA AD-PATIENTER
Andet: Palmitoylation Enzyme Expression Profiling Study
Ekspressionen af ​​23 zDHHC-enzymer vil blive undersøgt i human post-mortem hippocampi af AD-patienter og kontroller, der allerede er blevet indsamlet fra britiske hjernebiobanker. zDHHC-enzymer vil blive analyseret på både mRNA- og proteinniveauer ved henholdsvis Real Time PCR og Western blotting-teknikker

Hvad måler undersøgelsen?

Primære resultatmål

Primære resultatmål

I et klinisk studies protokol er det planlagte resultatmål, der er det vigtigste for at evaluere effekten af ​​en intervention/behandling. De fleste kliniske undersøgelser har ét primært resultatmål, men nogle har mere end ét.
Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
Forskelle i zDHHC mRNA og proteinekspressionsniveauer mellem Alzheimers sygdom (AD) modeller og kontrolprøver
Tidsramme: År 1
Niveauer af zDHHC-enzymer vil blive kvantificeret i AD-modeller og kontroller for at måle potentielle forskelle. Real-Time PCR vil blive brugt til at vurdere mRNA-ekspression, mens Western blotting vil måle proteinniveauer, hvilket giver detaljerede profiler af zDHHC-ekspression.
År 1
Ændring i AD-associerede underskud efter zDHHC7-nedregulering
Tidsramme: År 1
Målbare ændringer i AD-associerede underskud vil blive vurderet efter zDHHC7-nedregulering med fokus på ændringer i cellulære eller molekylære markører, der er relevante for Alzheimers patologi.
År 1

Sekundære resultatmål

Sekundære resultatmål

I en klinisk undersøgelses protokol er et planlagt resultatmål, der ikke er lige så vigtigt som det primære resultatmål for at evaluere effekten af ​​en intervention, men som stadig er af interesse. De fleste kliniske undersøgelser har mere end ét sekundært resultatmål.
Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
Fald i zDHHC-enzymekspression i humane eksperimentelle modeller af Alzheimers sygdom
Tidsramme: År 2
Niveauer af zDHHC-enzymekspression vil blive målt for at vurdere virkningen af ​​bioteknologiske interventioner rettet mod at reducere zDHHC-aktivitet med det mål at forbedre den synaptiske funktion i Alzheimers sygdomsmodeller.
År 2

Samarbejdspartnere og efterforskere

Det er her, du vil finde personer og organisationer, der er involveret i denne undersøgelse.

Sponsor

Sponsor

Den organisation eller person, der igangsætter undersøgelsen, og som har myndighed og kontrol over undersøgelsen.
Fondazione Policlinico Universitario Agostino Gemelli IRCCS

Efterforskere

Efterforskere

En forsker involveret i et klinisk studie. Beslægtede termer omfatter stedets principal investigator, site sub-investigator, studieformand, undersøgelsesleder og undersøgelseshovedinvestigator.
  • Ledende efterforsker: Claudio Grassi, Fondazione Policlinico Universitario A. gemelli, IRCCS

Datoer for undersøgelser

Disse datoer sporer fremskridtene for indsendelser af undersøgelsesrekord og resumeresultater til ClinicalTrials.gov. Studieregistreringer og rapporterede resultater gennemgås af National Library of Medicine (NLM) for at sikre, at de opfylder specifikke kvalitetskontrolstandarder, før de offentliggøres på den offentlige hjemmeside.

Studer store datoer

Studiestart (Anslået)

Studiestart

Den faktiske dato, hvor den første deltager blev tilmeldt en klinisk undersøgelse. Den "forventede" undersøgelses startdato er den dato, som forskerne tror vil være undersøgelsens startdato.
11. november 2024

Primær færdiggørelse (Anslået)

Primær færdiggørelse

Den dato, hvor den sidste deltager i et klinisk studie blev undersøgt eller modtog en intervention for at indsamle endelige data for det primære resultatmål. Hvorvidt det kliniske studie sluttede i henhold til protokollen eller blev afsluttet, påvirker ikke denne dato. For kliniske undersøgelser med mere end ét primært resultatmål med forskellige afslutningsdatoer refererer dette udtryk til den dato, hvor dataindsamlingen er afsluttet for alle de primære resultatmål. Den "forventede" primære afslutningsdato er den dato, som forskerne tror vil være den primære afslutningsdato for undersøgelsen.
31. august 2025

Studieafslutning (Anslået)

Studieafslutning

Den dato, hvor den sidste deltager i et klinisk studie blev undersøgt eller modtog en intervention/behandling for at indsamle endelige data for de primære resultatmål, sekundære udfaldsmål og uønskede hændelser (det vil sige den sidste deltagers sidste besøg). Den "forventede" undersøgelses afslutningsdato er den dato, som forskerne tror vil være undersøgelsens afslutningsdato.
31. august 2026

Datoer for studieregistrering

Først indsendt

Først indsendt

Den dato, hvor undersøgelsens sponsor eller investigator første gang indsendte en undersøgelsespost til ClinicalTrials.gov. Der er typisk en forsinkelse på et par dage mellem den første indsendte dato og postens tilgængelighed på ClinicalTrials.gov (den første offentliggjorte dato).
31. juli 2024

Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier

Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier

Den dato, hvor undersøgelsens sponsor eller investigator første gang indsender en undersøgelsespost, der er i overensstemmelse med National Library of Medicine (NLM) kvalitetskontrol (QC) gennemgangskriterier. Sponsoren eller investigatoren skal muligvis revidere og indsende en undersøgelsespost en eller flere gange, før NLM's kvalitetskontrolkriterier er opfyldt. Det er sponsorens eller investigatorens ansvar at sikre, at undersøgelsesposten er i overensstemmelse med NLM QC-gennemgangskriterierne.
5. november 2024

Først opslået (Anslået)

Først opslået

Datoen, hvor undersøgelsesposten først var tilgængelig på ClinicalTrials.gov efter National Library of Medicine (NLM) kvalitetskontrol (QC) gennemgang er afsluttet. Der er typisk en forsinkelse på et par dage mellem den dato, hvor undersøgelsens sponsor eller investigator indsendte undersøgelsesposten, og den første offentliggjorte dato.
7. november 2024

Opdateringer af undersøgelsesjournaler

Sidste opdatering sendt (Anslået)

Sidste opdatering sendt

Den seneste dato, hvor ændringer i en undersøgelsespost blev gjort tilgængelig på ClinicalTrials.gov. Der kan være en forsinkelse mellem det tidspunkt, hvornår ændringerne blev indsendt til ClinicalTrials.gov af undersøgelsens sponsor eller investigator (datoen for sidste opdatering afsendt) og den sidste opdatering, der blev sendt.
7. november 2024

Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier

Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier

Den seneste dato, hvor undersøgelsens sponsor eller investigator indsendte ændringer til en undersøgelsespost, der er i overensstemmelse med National Library of Medicine (NLM) kvalitetskontrol (QC) gennemgangskriterier. Det er sponsorens eller investigatorens ansvar at sikre, at undersøgelsesposten er i overensstemmelse med NLM QC-gennemgangskriterierne.
5. november 2024

Sidst verificeret

Sidst verificeret

Den seneste dato, hvor undersøgelsens sponsor eller investigator bekræftede oplysningerne om en klinisk undersøgelse på ClinicalTrials.gov som nøjagtige og aktuelle. Hvis en undersøgelse med rekrutteringsstatus som rekruttering; rekrutterer endnu ikke; eller aktiv, ikke rekruttering er ikke blevet bekræftet inden for de seneste 2 år, er undersøgelsens rekrutteringsstatus vist som ukendt.
1. juli 2024

Mere information

Begreber relateret til denne undersøgelse

Yderligere relevante MeSH-vilkår

Andre undersøgelses-id-numre

Andre undersøgelses-id-numre

Andre identifikatorer eller ID-numre end NCT-nummeret, der er tildelt til en klinisk undersøgelse af undersøgelsens sponsor, finansieringsgivere eller andre. Disse numre kan omfatte unikke identifikatorer fra andre forsøgsregistre og National Institutes of Health-bevillingsnumre.
  • 6858 (CTEP)

Lægemiddel- og udstyrsoplysninger, undersøgelsesdokumenter

Studerer et amerikansk FDA-reguleret lægemiddelprodukt

Ingen

Studerer et amerikansk FDA-reguleret enhedsprodukt

Ingen

Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .

Cookieindstillinger

Vi bruger cookies for at sikre, at vi giver dig den bedste oplevelse på vores hjemmeside. For flere detaljer skal du læse omhyggeligt vores Politik om beskyttelse af personlige oplysninger og cookies. ...>>>Du kan når som helst ændre dine præferencer eller trække dit samtykke tilbage ved at slette cookies fra din hjemmeside eller computer som beskrevet i politikken. Accepter det og vælg dine præferencer ved at markere de tilsvarende felter i afsnittet "Administrer indstillinger" nedenfor. Læs vores servicevilkår omhyggeligt, inden du fortsætter med at bruge nogen del af dette websted.
«Administrer indstillinger