Effekten af Denosumab på muskel og styrke samt insulinfølsomhed (DENMUSIN)

Denosumab er en antistof mod receptor-aktivatoren af nukleær faktor kappa-B-ligand (RANKL), der forhindrer rekruttering og differentiering af modne osteoklaster. Behandling med denosumab reducerer knogleresorbtion markant, øger knoglemineraldensiteten (BMD) og reducerer risikoen for både vertebrale og ikke-vertebrale samt hoftefrakturer. Osteoklaster producerer dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4), der nedbryder glucagon-lignende peptid-1 (GLP-1), og GLP-1 stimulerer insulinproduktionen. I overensstemmelse hermed har dyremodeller vist en gavnlig effekt af denosumab på glukosestofskiftet. Dog er data fra kliniske undersøgelser hos patienter med osteoporose begrænsede, og resultaterne er inkonsistente. I en lille, randomiseret forsøg med 52 raske postmenopausale kvinder reducerede behandling med denosumab i 12 måneder DPP-4 og øgede GLP-1 sammenlignet med placebo, men ingen effekt blev observeret på insulin- eller fastende glukoseniveauer. I samme publikation gennemførte forfatterne en ikke-randomiseret, observationsundersøgelse hos osteoporosepatienter med diabetes mellitus eller prædiabetes, der blev behandlet med enten denosumab, bisfosfonater eller calcium + vitamin D efter lægens skøn. Her reducerede behandling med denosumab signifikant fastende glukose efter 6 måneder og HbA1c efter 12 måneder sammenlignet med bisfosfonater eller calcium + vitamin D. Lignende resultater blev set i en anden observationsundersøgelse med 20 patienter med diabetes. På den anden side fandt en post hoc-analyse af FREEDOM-forsøget ingen generel effekt af denosumab på fastende glukose hos postmenopausale kvinder med selvrapporteret diabetes eller prædiabetes, men rapporterede kun et lille fald i fastende glukose hos denosumab-behandlede kvinder med diabetes, der ikke blev behandlet med antidiabetika. Dette er i overensstemmelse med tre små observationsundersøgelser, hvor ingen klinisk relevant effekt af denosumab på fastende glukose, insulinniveau eller homeostatisk modelvurdering for insulinresistens (HOMA-IR) blev identificeret.

Overordnet set er heterogeniteten på tværs af undersøgelserne stor, de fleste forsøg er observationsundersøgelser, og resultaterne er inkonsistente. Derfor er randomiserede, kontrollerede forsøg nødvendige for yderligere at belyse dette.

Denosumab har også vist sig at forbedre muskelstyrke sammenlignet med placebo i dyremodeller, men data fra humane undersøgelser er begrænsede. I en observationsundersøgelse reducerede denosumab risikoen for fald og forbedrede sarkopenimålinger hos 135 patienter med osteoporose sammenlignet med 272 patienter behandlet med alendronat eller zoledronat vurderet ved behandlingsstart og efter 5 år for denosumab og alendronat samt 3 år for zoledronat. Alle udfaldsmål forværredes et år efter ophør af denosumab. I en anden prospektiv observationsundersøgelse med 18 postmenopausale kvinder forbedrede denosumab-behandling i gennemsnit tre år appendikulær leanmasse og håndstyrke sammenlignet med behandling med bisfosfonater eller placebo. Dette er i overensstemmelse med to yderligere observationsundersøgelser, hvor denosumab forbedrede muskelstyrke efter 6 - 17 måneder sammenlignet med bisfosfonater eller vitamin D.

Ingen af undersøgelserne, der evaluerer effekten af denosumab på muskelstyrke, er randomiserede kontrollerede forsøg, udfaldsmålene er forskellige, og opfølgningsbesøgene er få. Derudover kontrollerede ingen af undersøgelserne for motion.

Forskerne ønsker derfor at gennemføre et randomiseret, placebokontrolleret prospektivt forsøg, der evaluerer effekten af denosumab på insulinfølsomhed og muskelstyrke.