L'Effetto del Denosumab sulla Muscolatura, la Forza e la Sensibilità all'Insulina (DENMUSIN)

Il denosumab è un anticorpo contro il ligando attivatore del recettore del fattore nucleare kappa-B (RANKL) che impedisce il reclutamento e la differenziazione degli osteoclasti maturi. Il trattamento con denosumab riduce notevolmente il riassorbimento osseo, aumenta la densità minerale ossea (BMD) e riduce il rischio di fratture vertebrali, non vertebrali e dell'anca. Gli osteoclasti producono la dipeptidil peptidasi-4 (DPP-4) che degrada il peptide-1 simile al glucagone (GLP-1) e il GLP-1 stimola la produzione di insulina. In accordo con ciò, i modelli animali hanno mostrato un effetto benefico del denosumab sul metabolismo del glucosio. Tuttavia, i dati degli studi clinici sui pazienti con osteoporosi sono limitati e i risultati sono incoerenti. In un piccolo studio randomizzato con 52 donne sane in postmenopausa, il trattamento con denosumab per 12 mesi ha ridotto la DPP-4 e aumentato il GLP-1 rispetto al placebo, ma non è stato osservato alcun effetto sui livelli di insulina o di glucosio a digiuno. Nella stessa pubblicazione, gli autori hanno condotto uno studio osservazionale non randomizzato su pazienti osteoporotici con diabete mellito o prediabete trattati con denosumab, bifosfonati o calcio + vitamina D a discrezione del loro medico. Qui, il trattamento con denosumab ha ridotto significativamente il glucosio a digiuno dopo 6 mesi e l'HbA1c dopo 12 mesi rispetto ai bifosfonati o al calcio + vitamina D. Risultati simili sono stati osservati in un altro studio osservazionale con 20 pazienti diabetici. D'altra parte, un'analisi post hoc dello studio FREEDOM non ha riscontrato un effetto generale del denosumab sul glucosio a digiuno nelle donne in postmenopausa con diabete o prediabete auto-riferiti, ma ha riportato solo una piccola diminuzione del glucosio a digiuno nelle donne trattate con denosumab con diabete non trattato con antidiabetici. Ciò è in linea con tre piccoli studi osservazionali, in cui non è stato identificato alcun effetto clinicamente rilevante del denosumab sul glucosio a digiuno, sul livello di insulina o sul modello omeostatico di valutazione della resistenza all'insulina (HOMA-IR).

Nel complesso, l'eterogeneità tra gli studi è elevata, la maggior parte delle prove sono studi osservazionali e i risultati sono incoerenti. Pertanto, sono necessari studi randomizzati controllati per chiarire ulteriormente questo aspetto.

È stato anche dimostrato che il denosumab migliora la forza muscolare rispetto al placebo nei modelli animali, tuttavia, i dati degli studi sull'uomo sono limitati. In uno studio osservazionale, il denosumab ha ridotto il rischio di cadute e migliorato le misure di sarcopenia in 135 pazienti con osteoporosi rispetto a 272 pazienti trattati con alendronato o zoledronato valutati all'inizio del trattamento e dopo 5 anni per denosumab e alendronato e 3 anni per zoledronato. Tutte le misure di esito sono peggiorate un anno dopo l'interruzione del denosumab. In un altro studio osservazionale prospettico con 18 donne in postmenopausa, il trattamento con denosumab per una media di tre anni ha migliorato la massa magra appendicolare e la forza di presa rispetto al trattamento con bifosfonati o placebo. Ciò è in linea con due ulteriori studi osservazionali, in cui il denosumab ha migliorato la forza muscolare dopo 6 - 17 mesi rispetto ai bifosfonati o alla vitamina D.

Nessuno degli studi che valutano l'effetto del denosumab sulla forza muscolare è uno studio randomizzato controllato, le misure di esito sono diverse e le visite di follow-up sono poche. Inoltre, nessuno degli studi ha controllato l'esercizio fisico.

I ricercatori pertanto intendono condurre uno studio prospettico randomizzato controllato con placebo per valutare l'effetto del denosumab sulla sensibilità all'insulina e sulla forza muscolare.