Etablering af en kontrolleret human infektionsmodel for influenza H3N2 som grundlag for pandemiberedskab

Inklusionskriterier:

1. Skriftlig informeret samtykke indhentet fra deltageren.
2. 18-45 år gammel.
3. God generel sundhedstilstand, som fastslås ved anamnese og fysisk undersøgelse udført ikke længere end 30 dage før udfordringsdatoen.
4. HAI-antistof-titer ≤1:40 mod influenza A/Texas/71/2017 (H3N2).
5. Kvalificerende laboratorieværdier* (fuld blodcelle-tælling med differential (CBC-D), biokemi (kreatinin (Cr), totalt bilirubin, blod-urea-kvælstof (BUN), aspartat-aminotransferase (AST), alanin-transaminase (ALT) og c-reaktivt protein (CRP))* Laboratorier inden for normalområde eller grad 1-afvigelser, som en undersøgelseslæge vurderer ikke er klinisk signifikante, anses for acceptable.

6. Vitalparametre** som følger:

   1. Puls er 47 til 99 slag pr. minut
   2. Systolisk blodtryk er 85 til 139 mmHg
   3. Diastolisk blodtryk er 55 til 89 mmHg
   4. SpO2 ≥ 95%; RR ≤ 18
   5. Oral temperatur er under 38,1°C **Klinisk skøn ved karakterisering af vitalparametre vil blive anvendt i kontekst af visse populationer i henhold til Toxicity Grading Scale for Healthy Adult and Adolescent Volunteers Enrolled in Preventive Vaccine Clinical Trials (f.eks. trænede atleter, hvide-kittel-hypertension osv.)

7. Hvis en person har risiko for at blive gravid, har praktiseret adækvat prævention i 28 dage før udfordringen, og har en negativ graviditetstest på screeningsdagen og dagen før influenza A/H3N2-udfordringen (Check-in Day) og har accepteret at fortsætte med adækvat prævention indtil 60 dage efter udfordringen.

   Risiko for graviditet defineres som ethvert individ tildelt kvinde ved fødslen eller med reproduktiv kapacitet, som er seksuelt aktiv med individer med sperm-producerende evne. Individer, der har modtaget følgende, anses for ikke at have reproduktiv kapacitet:

   • Dokumenteret hysterektomi
   • Dokumenteret bilateral salpingektomi
   • Dokumenteret bilateral oophorektomi
   • Dokumenteret og aktuel bilateral tubarligatur eller okklusion
   • Troværdig selvrapporteret historie med diagnosticeret infertilitet
   • Hormonbehandling (f.eks. testosteron), forudsat den administreres konsekvent og medicinsk vurderes tilstrækkelig til at reducere graviditet, således at ægløsning er ophørt
   • Enhver anden tilstand, som fastslås af hovedundersøgeren/undersøgelseslægen, der ville gøre et individ ude af stand til at blive gravid

   Adækvat prævention defineres som en præventionsmetode med en fejlrate på <1% pr. år, når den anvendes konsekvent og korrekt og, når relevant, i overensstemmelse med produktets etiket. Eksempler inkluderer følgende:

   • Kombineret (østrogen- og progestogen-indeholdende) hormonprævention forbundet med hæmning af ægløsning: oral, intravaginal eller transdermal
   • Kun-progestogen hormonprævention forbundet med hæmning af ægløsning: oral, injicerbar eller implanterbar CI2403.03November2025_V3.0 52
   • Intrauterin spiral (IUD) med eller uden hormonfrigivelse
   • Vasektomeret partner, hvis dette er deltagerens eneste partner, og partneren har modtaget en medicinsk vurdering af den kirurgiske succes
   • Troværdig (som vurderet af undersøgeren/undersøgelseslægen) selvrapporteret historie med afholdenhed i mindst 28 dage før udfordringen
8. Deltagere, som efter undersøgerens/undersøgelseslægens mening kan og vil overholde protokollens krav (f.eks. indlæggelse, udfyldelse af eDagbogskort, tilbagevenden til opfølgningsbesøg).

Eksklusionskriterier:

1. Underliggende kronisk medicinsk tilstand, der kræver løbende opfølgning og overvågning af en læge (f.eks. diabetes, anfaldssygdom).
2. Underliggende nyresygdom eller forstyrrelser, der kræver løbende opfølgning og overvågning af en læge. Hvis en deltager har minimalt forhøjet BUN og/eller Cr ved screening, vil deltageren enten blive ekskluderet, eller der kan udføres en eCRF eller kreatinin-clearance for at fastslå berettigelse.
3. Underliggende koagulationsforstyrrelseshistorie. Hvis en deltager rapporterer en personlig historie med uopklaret forlænget blødning og/eller tilbagevendende næseblod eller en personlig eller familiehistorie med koagulationsforstyrrelser, vil et blødningspanel (PTT, INR, fibrinogen) blive anvendt til at udelukke koagulopati.

4. Underliggende hjertetilstande inklusive:

   1. Hypertension, angina eller tidligere myokardieinfarkt
   2. Strukturel eller funktionel hjertesygdom (f.eks. dilateret kardiomyopati, kongestivt hjertesvigt)
   3. Med en historie med arytmier/dysrytmier (f.eks. torsades de pointes, atrieflimren)
   4. Hjerte-ledningsabnormaliteter (f.eks. medfødt eller erhvervet hjerteblok)
   5. Ukorrigerede eller igangværende serum-elektrolyt-abnormaliteter (f.eks. hypokaliæmi, hypomagnesiæmi, hypokalciæmi)
5. Underliggende lungesygdom inklusive astma, emfysem, kronisk bronkitis, pulmonal tuberkulose eller enhver anden strukturel eller funktionel lungetilstand (f.eks. historie med svær luftvejshyper-reaktivitet).
6. FEV1/FEV6 < 0,73 som indikation af potentiel luftstrømsbegrænsning.
7. Kendt allergi over for hjælpestoffer i udfordringsvirusinokulum og placebo. Hjælpestoffet (fortyndingsmiddel og placebo) er SPG: saccharose, KH2PO4, K2HPO4, L-glutaminsyre.
8. Moderate eller svare symptomer på sundhedsangst, angst og humørsymptomer. Selvrapporteret nuværende diagnose med en større psykisk sygdom, herunder, men ikke begrænset til, en skizofrenispektrumforstyrrelse, bipolar lidelse, posttraumatisk stresslidelse, tvangslidelse, substansbrugsforstyrrelse eller spiseforstyrrelse, baseret på standardiserede mental sundheds-screeningværktøjer.
9. Habitual*** ryger af tobak, e-cigaretter eller marijuana. ***Habitual rygere er dem, der ryger mere end fire cigaretter, andre tobaksprodukter, e-cigaretter (inklusive vaping- og Juuling-produkter) eller marijuana om ugen og ikke kan acceptere at afholde sig fra at ryge cigaretter, andre tobaksprodukter, e-cigaretter og/eller marijuanaprodukter under deltagelse i undersøgelsen.
10. Enhver nuværende daglig brug af illegale stoffer, hvor individet og/eller undersøgelsespersonalet vurderer, at individet ikke kan afholde sig fra under isolationsperioden.
11. Enhver nuværende daglig alkoholindtagelse, hvor individet og/eller undersøgelsespersonalet vurderer, at individet ikke kan afholde sig under isolationsperioden.
12. Historie med allergisk rhinitis og/eller enhver tilstand, der forårsager lignende symptomer, herunder kronisk hoste.
13. Gravid (kendt før eller fastslået på tidspunktet for screening ved brug af en urin-graviditetstest) eller ammende.
14. Immunkompromitteret (med HIV/AIDS eller modtager immundæmpende behandling med steroider) eller enhver medicinsk tilstand eller medicin, der fører til et kompromitteret immunforsvar.
15. Screeningsblodprøver positive for HBV, HCV eller HIV.
16. Influenzavirus påvist i NPS-prøve før udfordringen ved brug af RT-qPCR og/eller kulturopdrætning eller påvisning af anden luftvejsinfektion.
17. Modtaget influenzavaccination inden for de sidste 4 måneder før screening baseret på historie beskrevet af deltager eller planlagt modtagelse op til Studie Dag 57.

18. Bor sammen med, arbejder med eller i tæt kontakt med børn under 6 måneder gamle, eller et husstandsmedlem(mer) stærkt anbefalet af NACI**** til at modtage en årlig influenzavaccination og som ikke er blevet immuniseret med influenzavaccine inden for det sidste år eller immuniseret mindre end 3 uger før udfordringen.

    ****Individer, der stærkt anbefales af NACI at modtage en influenzavaccine og potentielt i risiko inkluderer følgende (52): (52):

    1. Alle børn 6-59 måneder gamle
    2. Voksne og børn med følgende kroniske sundhedstilstande:

    i. Hjerte- eller lungesygdomme (inklusive bronkopulmonal dysplasi, cystisk fibrose og astma) ii. Diabetes mellitus og andre metabolske sygdomme iii. Kræft, immunkompromitterende tilstande (på grund af underliggende sygdom, behandling eller begge, såsom modtagere af solide organtransplantationer eller hæmatopoietiske stamcelletransplantationer) iv. Nyresygdom v. Anæmi eller hemoglobinopati vi. Neurologiske eller neuro-udviklingsmæssige tilstande (inkluderer neuromuskulære, neurovaskulære, neurodegenerative, neuro-udviklingsmæssige tilstande og anfaldssygdomme [og for børn inkluderer feberkramper og isoleret udviklingsforsinkelse], men udelukker migræner og psykiske tilstande uden neurologiske tilstande) vii. Morbid fedme (defineret som Body Mass Index (BMI) ≥ 40 kg/m2) viii. Børn seks måneder til 18 år gamle, der gennemgår behandling i lange perioder med acetylsalicylsyre, på grund af den potentielle stigning af Reye-syndrom forbundet med influenza c. Alle individer, der er gravide d. Alle individer i enhver alder, der er beboere på plejehjem og andre kroniske plejefaciliteter e. Voksne 65 år gamle og ældre f. Oprindelige folk

19. Enhver kontraindikation mod at modtage oseltamivir eller zanamivir inklusive kendt historie med negative/anafylaktiske reaktioner. Uformåen til at tage kapsler indeholdende gelatin eller sorbitol (oseltamivir) eller laktose-intolerant (zanamivir)
20. Nylig (inden for de 6 måneder før Screening Day) næse- eller bihulekirurgi eller diagnosticeret med næsepolypper.
21. Nylig brug (4 uger af Screening Day) af intranasale steroider, antihistaminer eller ethvert stof (inklusive lovligt forbudt eller receptpligtig medicin), der administreres nasal.
22. Modtagelse af ethvert undersøgelsesmedicin eller vaccine inden for 6 måneder før udfordringen. Et undersøgelsesmedicin eller vaccine er et, der stadig testes i kliniske forsøg, som endnu ikke er autoriseret til brug i Canada til administration af offentlige programmer.
23. Modtagelse af enhver autoriseret vaccine inden for 2 uger før at blive udfordret.
24. Tidligere moderat eller svær laboratoriebekræftet SARS-CoV-2/COVID-19, influenza-infektion eller enhver anden luftvejsvirusinfektion (f.eks. RSV), der krævede indlæggelse.
25. Hovedtraume (f.eks. fraktur af lamina cribrosa) inden for 1 år fra screening.
26. Symptomer indikerende akut luftvejssygdom (såsom feber, hoste, åndenød) identificeret under den fysiske undersøgelse udført på Studie Dag -1 (check-in) eller Dag 1 før en deltager udfordres. Hvis en deltager rapporterer ændringer i deres medicinske historie siden screening og op til check-in, vil et historie-dirigeret respiratorisk panel blive administreret, og enhver positiv respiratorisk virus inklusive SARS-COV-2 vil være ekskluderende
27. Historie med Bell's parese, Guillain-Barré og/eller ansigtslammelse.
28. Modtagelse af ansigtskosmetisk fyldstof eller ethvert ansigtsneuromodulator inden for de sidste 3 måneder.
29. Selvrapporteret søvnapnø, der kræver en kontinuerlig positiv luftvejstryk (cPap) maskine
30. Modtagelse af blod eller blodprodukter i løbet af de seks måneder før den planlagte udfordringsdato.
31. Planer om at donere blod når som helst i løbet af undersøgelsen.
32. Enhver anden konstatering, som undersøgeren/undersøgelseslægen anser vil gøre deltageren uegnet til undersøgelsen eller ude af stand til at overholde undersøgelsens krav.