Sviluppo di un Modello di Infezione Umana Controllata per l'Influenza H3N2 come Fondamento per la Preparazione alla Pandemia

Criteri di inclusione:

1. Consenso informato scritto ottenuto dal partecipante.
2. Età compresa tra 18 e 45 anni.
3. Buono stato di salute generale, determinato dall'anamnesi e dall'esame fisico effettuato non più di 30 giorni prima della data della sfida.
4. Titolo anticorpale HAI ≤1:40 contro l'influenza A/Texas/71/2017 (H3N2).
5. Valori di laboratorio di idoneità* (emocromo completo con formula (CBC-D), biochimica (creatinina (Cr), bilirubina totale, azotemia (BUN), aspartato aminotransferasi (AST), alanina aminotransferasi (ALT) e proteina C-reattiva (CRP))* Gli esami di laboratorio entro i limiti normali o anomalie di grado 1 ritenute non clinicamente significative da un ricercatore dello studio sono considerati accettabili.

6. Segni vitali** come segue:

   1. Polso da 47 a 99 battiti al minuto
   2. Pressione arteriosa sistolica da 85 a 139 mmHg
   3. Pressione arteriosa diastolica da 55 a 89 mmHg
   4. SpO2 ≥ 95%; FR ≤ 18
   5. Temperatura orale inferiore a 38,1°C **Il giudizio clinico nella caratterizzazione dei segni vitali sarà utilizzato nel contesto di determinate popolazioni secondo la Scala di Gradazione della Tossicità per Volontari Adulti e Adolescenti Sani Arruolati in Studi Clinici di Vaccini Preventivi (ad es. atleti allenati, ipertensione da camice bianco, ecc.)

7. Se una persona è a rischio di gravidanza, ha praticato un'adeguata contraccezione per 28 giorni prima della sfida, ha un test di gravidanza negativo il giorno dello screening e il giorno prima della sfida con influenza A/H3N2 (Giorno del Check-in) e ha accettato di continuare un'adeguata contraccezione fino a 60 giorni dopo la sfida.

   Il rischio di gravidanza è definito come qualsiasi individuo assegnato femmina alla nascita o con capacità riproduttiva che è sessualmente attivo con individui con capacità di produrre spermatozoi. Gli individui che hanno ricevuto quanto segue sono considerati privi di capacità riproduttiva:

   • Isterectomia documentata
   • Salpingectomia bilaterale documentata
   • Ovariectomia bilaterale documentata
   • Legatura o occlusione tubarica bilaterale documentata e attuale
   • Anamnesi credibile auto-riferita di infertilità diagnosticata
   • Terapia ormonale (ad es. testosterone), purché somministrata in modo coerente e valutata medicalmente come sufficiente a ridurre la gravidanza in modo tale che l'ovulazione sia cessata
   • Qualsiasi altra condizione, determinata dal Ricercatore Principale/medico dello studio, che renderebbe un individuo incapace di rimanere incinta

   La contraccezione adeguata è definita come un metodo contraccettivo con un tasso di fallimento <1% all'anno quando usato in modo coerente e corretto e, se applicabile, in conformità con l'etichetta del prodotto. Esempi includono quanto segue:

   • Contraccezione ormonale combinata (contenente estrogeni e progestinici) associata all'inibizione dell'ovulazione: orale, intravaginale o transdermica
   • Contraccezione ormonale solo con progestinico associata all'inibizione dell'ovulazione: orale, iniettabile o impiantabile CI2403.03November2025_V3.0 52
   • Dispositivo intrauterino (IUD) con o senza rilascio ormonale
   • Partner vasectomizzato, se questo è l'unico partner del partecipante e il partner ha ricevuto una valutazione medica del successo chirurgico
   • Anamnesi credibile (come ritenuto dallo Sperimentatore/medico dello studio) auto-riferita di astinenza per almeno 28 giorni prima della sfida
8. Partecipanti che, a giudizio dello Sperimentatore/medico dello studio, possono e si atterranno ai requisiti del protocollo (ad es., permanenza in ospedale, compilazione delle eDiary Cards, ritorno per le visite di follow-up).

Criteri di esclusione:

1. Condizione medica cronica sottostante che richiede un follow-up e un monitoraggio continuo da parte di un medico (ad es., diabete, disturbo convulsivo).
2. Malattia o disturbi renali sottostanti che richiedono un follow-up e un monitoraggio continuo da parte di un medico. Nel caso in cui un partecipante abbia una BUN e/o Cr leggermente elevati allo screening, il partecipante sarà escluso oppure potrà essere condotto un eCRF o una clearance della creatinina per determinare l'idoneità.
3. Anamnesi di disturbo della coagulazione sottostante. Nel caso in cui un partecipante riporti un'anamnesi personale di sanguinamento prolungato non diagnosticato e/o epistassi ricorrenti o un'anamnesi personale o familiare di disturbi della coagulazione, verrà utilizzato un pannello emorragico (PTT, INR, fibrinogeno) per escludere una coagulopatia.

4. Condizioni cardiache sottostanti tra cui:

   1. Ipertensione, angina o precedente infarto miocardico
   2. Malattia cardiaca strutturale o funzionale (ad es., cardiomiopatia dilatativa, insufficienza cardiaca congestizia)
   3. Con anamnesi di aritmie/disritmie (ad es., torsione di punta, fibrillazione atriale)
   4. Anomalie della conduzione cardiaca (ad es., blocco cardiaco congenito o acquisito)
   5. Anomalie elettrolitiche sieriche non corrette o in corso (ad es., ipokaliemia, ipomagnesemia, ipocalcemia)
5. Malattia polmonare sottostante tra cui asma, enfisema, bronchite cronica, tubercolosi polmonare o qualsiasi altra condizione polmonare strutturale o funzionale (ad es., anamnesi di grave iper-reattività delle vie aeree).
6. FEV1/FEV6 < 0,73 come indicazione di potenziale limitazione del flusso aereo.
7. Allergia nota agli eccipienti nell'inoculo del virus della sfida e al placebo. L'eccipiente (diluente e placebo) è SPG: saccarosio, KH2PO4, K2HPO4, acido L-glutammico.
8. Sintomi moderati o gravi di ansia per la salute, ansia e sintomi dell'umore. Auto-riferita diagnosi attuale di una grave malattia psichiatrica, inclusi, ma non limitati a, disturbo dello spettro della schizofrenia, disturbo bipolare, disturbo da stress post-traumatico, disturbo ossessivo-compulsivo, disturbo da uso di sostanze o disturbo alimentare, basata su strumenti standardizzati di screening della salute mentale.
9. Fumatore*** abituale di tabacco, sigarette elettroniche o marijuana. ***I fumatori abituali sono coloro che fumano più di quattro sigarette, altri prodotti del tabacco, sigarette elettroniche (inclusi prodotti per lo svapo e Juuling) o marijuana in una settimana e non possono accettare di astenersi dal fumare sigarette, altri prodotti del tabacco, sigarette elettroniche e/o prodotti a base di marijuana durante la partecipazione allo studio.
10. Qualsiasi uso quotidiano attuale di droghe illecite per cui l'individuo e/o il personale dello studio valuta che l'individuo non possa astenersi durante il periodo di isolamento.
11. Qualsiasi consumo quotidiano attuale di alcol per cui l'individuo e/o il personale dello studio valuta che l'individuo non possa astenersi durante il periodo di isolamento.
12. Anamnesi di rinite allergica e/o qualsiasi condizione che causa sintomi simili, inclusa tosse cronica.
13. Gravidanza (nota prima o accertata al momento dello screening utilizzando un test di gravidanza delle urine) o allattamento.
14. Immunocompromissione (con HIV/AIDS o in terapia immunosoppressiva che coinvolge steroidi) o qualsiasi condizione medica o farmaco che porti a un sistema immunitario compromesso.
15. Esami del sangue di screening positivi per HBV, HCV o HIV.
16. Virus influenzale rilevato nel campione NPS prima della sfida utilizzando RT-qPCR e/o isolamento in coltura, o rilevamento di altre infezioni respiratorie.
17. Ricezione del vaccino antinfluenzale negli ultimi 4 mesi prima dello screening in base all'anamnesi descritta dal partecipante o ricezione pianificata fino al Giorno di Studio 57.

18. Vivere, lavorare o essere a stretto contatto con bambini di età inferiore a 6 mesi, o con membri della famiglia altamente raccomandati dal NACI**** di ricevere un vaccino antinfluenzale annuale e che non sono stati immunizzati con il vaccino antinfluenzale nell'ultimo anno o immunizzati meno di 3 settimane prima della sfida.

    ****Gli individui altamente raccomandati dal NACI a ricevere un vaccino antinfluenzale e potenzialmente a rischio includono i seguenti (52): (52):

    1. Tutti i bambini di età compresa tra 6 e 59 mesi
    2. Adulti e bambini con le seguenti condizioni croniche di salute:

    i. Disturbi cardiaci o polmonari (inclusa displasia broncopolmonare, fibrosi cistica e asma) ii. Diabete mellito e altre malattie metaboliche iii. Cancro, condizioni di compromissione immunitaria (a causa della malattia sottostante, della terapia o di entrambe, come riceventi di trapianto di organi solidi o trapianto di cellule staminali ematopoietiche) iv. Malattia renale v. Anemia o emoglobinopatia vi. Condizioni neurologiche o dello sviluppo neurologico (include condizioni neuromuscolari, neurovascolari, neurodegenerative, dello sviluppo neurologico e disturbi convulsivi [e, per i bambini, include convulsioni febbrili e ritardo dello sviluppo isolato], ma esclude emicranie e condizioni psichiatriche senza condizioni neurologiche) vii. Obesità patologica (definita come Indice di Massa Corporea (BMI) ≥ 40 kg/m2) viii. Bambini da sei mesi a 18 anni di età sottoposti a trattamento per lunghi periodi con acido acetilsalicilico, a causa del potenziale aumento della sindrome di Reye associata all'influenza c. Tutti gli individui in gravidanza d. Tutti gli individui di qualsiasi età che sono residenti in case di cura e altre strutture di assistenza cronica e. Adulti di 65 anni e più f. Popolazioni Indigene

19. Qualsiasi controindicazione alla ricezione di oseltamivir o zanamivir inclusa anamnesi nota di reazioni negative/anafilattiche. Incapacità di assumere capsule contenenti gelatina o sorbitolo (oseltamivir) o intolleranza al lattosio (zanamivir)
20. Chirurgia nasale o sinusale recente (nei 6 mesi precedenti il Giorno di Screening) o diagnosi di polipi nasali.
21. Uso recente (4 settimane del Giorno di Screening) di steroidi intranasali, antistaminici o qualsiasi sostanza (inclusi farmaci legalmente proibiti o prescritti) che viene somministrata per via nasale.
22. Ricezione di qualsiasi farmaco o vaccino sperimentale entro 6 mesi prima della sfida. Un farmaco o vaccino sperimentale è quello che è ancora in fase di test negli studi clinici e non è ancora stato autorizzato per l'uso in Canada per la somministrazione da parte di programmi pubblici.
23. Ricezione di qualsiasi vaccino autorizzato entro 2 settimane prima di essere sottoposto a sfida.
24. Precedente infezione moderata o grave da SARS-CoV-2/COVID-19, influenza o qualsiasi altra infezione da virus respiratorio (ad es., RSV) che ha richiesto il ricovero ospedaliero.
25. Trauma cranico (ad es., frattura della lamina cribrosa) entro 1 anno dallo screening.
26. Sintomi indicativi di malattia respiratoria acuta (come febbre, tosse, difficoltà respiratoria) identificati durante l'esame fisico effettuato il Giorno di Studio -1 (check-in) o il Giorno 1 prima che un partecipante venga sottoposto a sfida. Nel caso in cui un partecipante riporti cambiamenti nella sua anamnesi medica dallo screening fino al check-in, verrà somministrato un pannello respiratorio diretto dall'anamnesi e qualsiasi virus respiratorio positivo incluso SARS-COV-2 sarà motivo di esclusione
27. Anamnesi di Paralisi di Bell, Guillain-Barré e/o paralisi facciale.
28. Ricezione di filler cosmetici facciali o qualsiasi neuromodulatore facciale negli ultimi 3 mesi.
29. Auto-riferita apnea notturna che richiede un dispositivo a pressione positiva continua (cPap)
30. Ricezione di sangue o emoderivati durante i sei mesi precedenti la data pianificata della sfida.
31. Piani di donare il sangue in qualsiasi momento durante lo studio.
32. Qualsiasi altro riscontro che lo Sperimentatore/medico dello studio ritenga renda il partecipante inadatto allo studio o incapace di rispettare i requisiti dello studio.