Ivarmacitinib i avancerede solide tumorer: Et prospektivt, to-kohort, to-fase eksplorativt studie hos patienter afbrudt på grund af immunintolerance

Inklusionskriterier:

1. Alder ≥ 18 år.
2. ECOG performance status score 0-1.
3. Forventet overlevelse ≥ 12 uger.
4. Patienter med solid tumor, der har ophørt behandling med immune checkpoint-hæmmere (ICI'er).
5. Behandling med ICI'er kan gives som monoterapi eller i kombination med andre behandlinger (herunder, men ikke begrænset til, stråleterapi, kemoterapi, målrettet terapi osv.).

6. Nuværende status for irAE:

   Kohorte I:

   1. Patienter, der i øjeblikket er diagnosticeret med steroidresistent eller steroidafhængige immunrelaterede bivirkninger (immun myokarditis, immun colitis, immun myositis-arthritis, immun hudreaktioner, immun hepatitis osv.);
   2. Patienter med kontraindikationer mod brug af steroider, eller som nægter fortsat steroidbehandling på grund af bivirkninger efter steroidadministration.

   Kohorte II:

   1. Patienter, der er ophørt med immunterapi på grund af irAE (CTCAE 5.0) efter at have modtaget ≥1 behandlingslinje inklusive ICI'er;
   2. Tid siden ophør af immunterapi på grund af irAE ≤3 måneder;
   3. irAE er aftaget til ≤grad 1.

7. Patienten har stadig visse organ- og knoglemarvsfunktioner:

   Kohorte 1:

   1. Hæmoglobin ≥90 g/L, neutrofiltal ≥1,0 × 10^9/L, trombocytantal ≥75 × 10^9/L; lymfocytantal ≥0,5 × 10^9/L; koagulationsfunktion: INR, APTT og PT alle ≤1,5 × UNL;
   2. Leverfunktion: Serum totalt bilirubin ≤ 1,5 × øvre normalgrænse (ULN), aspartataminotransferase (AST) ≤ 3 × ULN, alaninaminotransferase (ALT) ≤ 3 × ULN. For patienter med immun hepatitis er specifikke leverfunktionsbiokemiske parametre ikke begrænset; tilstrækkelig leverfunktion defineres som Child-Pugh klasse A-B;
   3. Nyrefunktion: Serum kreatinin ≤ 1,5 × ULN eller kreatininclearance ≥ 50 mL/min;
   4. Eller patienter, som undersøgeren vurderer har tilstrækkelig organfunktion.

   Kohorte II:

   Organfunktionsniveauer skal opfylde følgende krav (ingen blodtransfusion eller vækstfaktorbehandling for hæmatopoese inden for 2 uger før blodprøvetagning):

   1. ANC ≥ 1,5 × 10⁹/L;
   2. PLT ≥ 100 × 10⁹/L;
   3. Hb ≥ 90 g/L;
   4. TBIL ≤ 1,0 × ULN;
   5. ALT og AST ≤ 2,5 × ULN;
   6. BUN og Cr ≤ 1,5 × ULN.
8. Alle kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serum graviditetstest i screeningsperioden og skal anvende pålidelig prævention fra underskrift af informeret samtykkeerklæring indtil 3 måneder efter sidste dosis.
9. Deltagere deltager frivilligt i denne undersøgelse, underskriver informeret samtykkeerklæring før screeningsprocessen, viser god overholdelse og samarbejder med sikkerhedsopfølgning.
10. Undersøgeren vurderer, at deltageren kan overholde undersøgelsesprotokollen.

Eksklusionskriterier:

• 1) Personer med allergiske sygdomme, en historie med alvorlige lægemiddelallergier eller potentiel overfølsomhed over for Ivarmacitinib eller dets komponenter; 2) Patienter diagnosticeret med en embolisk hændelse inden for 3 måneder før inklusion, undtagen overfladisk venetrombose (f.eks. dyb venetrombose, lungeemboli, embolisk apopleksi, myokardieinfarkt eller perifer arteriel insufficiens); 3) Patienter med alvorlige ikke-irAE-relaterede kardiale, hepatiske, renale eller systemiske sygdomme; 4) Patienter med aktiv tuberkulose eller som modtog levende vacciner i sygdomsperioden; 5) Patienter med ukontrollerede infektionssygdomme; 6) Patienter med moderat til alvorlig hjertesvigt (NYHA klasse III/IV); 7) Hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) eller hepatitis B kernestofantistof (HBcAb) positiv, med hepatitis B virus (HBV) deoxyribonukleinsyre (DNA) overstigende 500 IU/mL eller 1000 kopier per milliliter (cps/mL); Hepatitis C virus (HCV) antistof (HCV-Ab) positiv med HCV RNA kvantitative niveauer overstigende øvre normalgrænse for testen; HIV antistof (Anti-HIV) positiv; aktiv syfilis. Opfyldelse af et hvilket som helst af ovenstående kriterier.

  8) Tidligere behandling med JAK-hæmmere før inklusion (for Kohorte 1: ≤30 dages tidligere brug af JAK-hæmmer, irAE aftagelse ≤ grad 1, og undersøgerens vurdering tillader genstart af ICI; kvalificeret til Kohorte 2); 9) Kohorte 2 deltagere med tidligere ICI genstartsterapi, herunder, men ikke begrænset til, PD-1/PD-L1-hæmmere, CTLA-4-hæmmere osv.; 10) Patienter, der modtager intravenøs biologisk terapi for andre baseline autoimmune sygdomme; 11) Gravide eller ammende kvinder, og mænd eller kvinder, der ikke ønsker at bruge prævention; 12) Psykiske lidelser, der forringer undersøgelsesoverholdelse; 13) Deltagere, som undersøgeren vurderer er uegnede til denne undersøgelse, skal ekskluderes, såsom dem, der vurderes at have andre faktorer, der kan nødvendiggøre for tidlig afslutning af undersøgelsen. Disse inkluderer: - Samtidig behandling for andre alvorlige sygdomme (herunder psykiske lidelser) - Alvorlige laboratorieabnormaliteter - Familie- eller sociale omstændigheder, der kan kompromittere deltagers sikkerhed eller forstyrre data-/prøveindsamling.