En klinisk undersøgelse til vurdering af sikkerhed og effekt af GT801-injektion ved behandling af moderate til svære refraktære autoimmune sygdomme

Inklusionskriterier:

• 1. Deltageren eller deres juridiske repræsentant underskriver frivilligt et skriftligt informeret samtykke og er villig og i stand til at overholde studieprocedurerne.
• 2. Alder 18 til 65 år (inklusive) på tidspunktet for underskrivelse af det informerede samtykke, uanset køn.
• 3. Deltagere med Systemisk Lupus Erythematosus (SLE) skal opfylde følgende kriterier:
• a) Opfylde 2019 European League Against Rheumatism/American College of Rheumatology (EULAR/ACR) klassifikationskriterier for SLE.
• b) Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index 2000 (SLEDAI-2000) score ≥ 6, med mindst én British Isles Lupus Assessment Group Index (BILAG-2004) Grad A (alvorlig manifestation) eller to Grad B (moderat manifestation) organscores, eller begge; eller SLEDAI-2000 score ≥ 8.
• c) Opfylde definitionen af refraktær eller tilbagevendende sygdom: Ingen respons på konventionel behandling i mere end 6 måneder, eller sygdomsreaktivering efter opnåelse af remission. Konventionel behandling defineres som brug af glukokortikoider og cyclophosphamide plus mindst én af følgende immunmodulerende midler: antimalariamidler, azathioprin, mycophenolat mofetil, methotrexat, leflunomid, tacrolimus, cyclosporin og biologiske midler inklusive rituximab, belimumab og tabalumab.
• 4. Deltagere med Idiopatisk Inflammatorisk Myopati (IIM) skal opfylde følgende kriterier:
• a) Opfylde 2017 EULAR/ACR klassifikationskriterier for inflammatorisk myopati (inklusive Dermatomyositis [DM], Polymyositis [PM], Antisynthetase Syndrom [ASS] og Nekrotiserende Myopati [NM]).
• b) Positiv for myositis-specifikke antistoffer eller myositis-associerede antistoffer.
• c) Skal have moderat til svær IIM ved screening, defineret som Manual Muscle Testing-8 (MMT-8) score ≥ 142, eller MMT-8 score < 142 plus opfyldelse af 2 af følgende kriterier:
• 1) Physician Global Assessment (PGA) (Visual Analog Scale [VAS]) ≥ 2 cm (på en 10-cm VAS).
• 2) Patient Global Assessment (PtGA) (VAS) ≥ 2 cm (på en 10-cm VAS).
• 3) Health Assessment Questionnaire (HAQ) score > 0,25.
• 4) Forhøjelse af en eller flere muskel enzymer (kreatin kinase [CK], laktat dehydrogenase [LDH], aspartat aminotransferase [AST], alanin aminotransferase [ALT]) ≥ 1,5 × Øvre Grænse for Normal (ULN).
• d) Opfylde definitionen af refraktær/tilbagevendende eller progressiv sygdom:
• 1) Refraktær/tilbagevendende: Ingen respons på konventionel behandling i mere end 6 måneder, eller sygdomsreaktivering efter opnåelse af remission. Konventionel behandling defineres som brug af glukokortikoider og cyclophosphamide plus mindst én af følgende immunmodulerende midler: antimalariamidler, azathioprin, mycophenolat mofetil, methotrexat, leflunomid, tacrolimus, cyclosporin og biologiske midler inklusive rituximab, belimumab og tabalumab.
• 2) Progressiv: Udvikling af forværret myositis eller hurtigt progressiv interstitiel lungesygdom.
• 5. Deltagere med Systemisk Sklerose (SSc) skal opfylde følgende kriterier:
• a) Opfylde 2013 American College of Rheumatology (ACR) klassifikationskriterier for SSc.
• b) Positiv for SSc-relaterede autoantistoffer.
• c) Opfylde definitionen af refraktær/tilbagevendende eller progressiv sygdom:
• 1) Refraktær/tilbagevendende: Ingen respons på konventionel behandling i mere end 6 måneder, eller sygdomsreaktivering efter opnåelse af remission. Konventionel behandling defineres som brug af glukokortikoider og cyclophosphamide plus mindst én af følgende immunmodulerende midler: antimalariamidler, azathioprin, mycophenolat mofetil, methotrexat, leflunomid, tacrolimus, cyclosporin og biologiske midler inklusive rituximab, belimumab og tabalumab.
• 2) Refraktær/tilbagevendende: Ingen respons på konventionel behandling i mere end 6 måneder, eller sygdomsreaktivering efter opnåelse af remission. Konventionel behandling defineres som brug af glukokortikoider og cyclophosphamide plus mindst én af følgende immunmodulerende midler: antimalariamidler, azathioprin, mycophenolat mofetil, methotrexat, leflunomid, tacrolimus, cyclosporin og biologiske midler inklusive rituximab, belimumab og tabalumab.
• 6. Deltagere med ANCA-Associeret Vaskulitis (AAV) skal opfylde følgende kriterier:
• a) Opfylde 2022 ACR/EULAR klassifikationskriterier for ANCA-associeret vaskulitis, inklusive Mikroskopisk Polyangiitis (MPA), Granulomatose med Polyangiitis (GPA) og Eosinofil Granulomatose med Polyangiitis (EGPA).
• b) Positiv for ANCA-relaterede antistoffer (myeloperoxidase-ANCA [MPO-ANCA] eller proteinase 3-ANCA [PR3-ANCA]).
• c) Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS) ≥ 15 point (total score: 63 point), indikerende aktiv vaskulitis.
• d) Opfylde definitionen af refraktær/tilbagevendende sygdom: Ingen respons på konventionel behandling i mere end 6 måneder, eller sygdomsreaktivering efter opnåelse af remission. Konventionel behandling defineres som brug af glukokortikoider og cyclophosphamide plus mindst én af følgende immunmodulerende midler: antimalariamidler, azathioprin, methotrexat, leflunomid, tacrolimus, cyclosporin og biologiske midler inklusive rituximab, belimumab og tabalumab.
• 7. Deltagere med Sjögrens Syndrom skal opfylde følgende kriterier:
• a) Opfylde 2002 American-European Consensus Group (AECG) kriterier for primært Sjögrens Syndrom eller 2016 ACR/EULAR klassifikationskriterier.
• b) EULAR Sjögrens Syndrom Disease Activity Index (ESSDAI) score ≥ 6.
• c) Positiv for anti-SSA/Ro antistoffer.
• d) Opfylde definitionen af refraktær/tilbagevendende sygdom: Ingen respons på konventionel behandling i mere end 6 måneder, eller sygdomsreaktivering efter opnåelse af remission. Konventionel behandling defineres som brug af glukokortikoider og cyclophosphamide plus mindst én af følgende immunmodulerende midler: antimalariamidler, azathioprin, methotrexat, leflunomid, tacrolimus, cyclosporin og biologiske midler inklusive rituximab, belimumab og tabalumab.
• 8. Laboratorietestresultater ved screening skal opfylde følgende kriterier (eksklusive indikatorer relateret til studiet sygdom):
• a) Absolut neutrofil antal ≥ 1,5 × 10⁹/L.
• b) Hæmoglobin ≥ 80 g/L; Trombocyt antal ≥ 50 × 10⁹/L.
• c) Alanin Aminotransferase (ALT) ≤ 3 × ULN; Aspartat Aminotransferase (AST) ≤ 3 × ULN (medmindre forhøjelser af ALT og/eller AST vurderes af undersøgeren at være relateret til Polymyositis [PM] eller Dermatomyositis [DM]); Total Bilirubin (TBIL) < 2 × ULN (for deltagere med Gilberts syndrom, Direkte Bilirubin [DBIL] ≤ 1,5 × ULN).
• d) Kreatinin clearance rate ≥ 30 mL/min.
• e) Aktiveret Partial Thromboplastin Tid (APTT) ≤ 1,5 × ULN; Prothrombin Tid (PT) ≤ 1,5 × ULN.
• f) Venstre Ventrikulær Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50% bekræftet af ekkokardiografi, uden klinisk signifikante elektrokardiogram (EKG) abnormiteter detekteret.
• g) Baseline iltmætning > 92% målt på stue luft.
• 9. Kvinder i den fødedygtige alder skal:
• a) Have et negativt serum β-human chorionic gonadotropin (β-hCG) graviditetstestresultat ved screening, bekræftet af undersøgeren.
• b) Acceptere at undgå amning under studie deltagelse indtil mindst 1 år efter GT801 injektion eller indtil GT801 celler ikke længere er detekterbare ved to på hinanden følgende flowcytometri tests, alt efter hvad der er senest.
• c) Mandlige deltagere med seksuelle partnere og kvindelige deltagere i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge høj effektive præventionsmetoder (f.eks. orale præventionsmidler, spiraler eller kondomer) fra screening indtil mindst 1 år efter GT801 injektion eller indtil GT801 celler ikke længere er detekterbare ved to på hinanden følgende flowcytometri tests, alt efter hvad der er senest. Mandlige deltagere skal acceptere at bruge kondomer under seksuel kontakt med gravide kvinder eller kvinder i den fødedygtige alder i mindst 1 år efter GT801 injektion, selv efter succesfuld vasektomi.

Eksklusionskriterier:

• 1. Deltagere med SLE
• a. Lægemiddelinduceret systemisk lupus erythematosus.
• b. Deltagere med lupus krise; eller dem med samtidige sygdomme, der kræver brug af protokol-forbudte lægemidler, som vurderes uegnede til inklusion af undersøgeren.
• 2. Deltagere med IIM
• a. Dokumenteret inclusion body myositis (IBM), lægemiddelinduceret polymyositis (PM) eller dermatomyositis (DM), malignitets-associeret PM eller DM, eller ikke-inflammatoriske myopatier (f.eks. muskulær dystrofi).
• b. Ukontrollerede ekstramuskulære sygdomsmanifestationer relateret til PM eller DM:
• 1) ILD: Forceret vital kapacitet (FVC) < 55% eller behov for iltbehandling.
• 2) Svære dysfagi manifestationer, der efter undersøgerens vurdering ville øge deltagerens risiko ved at deltage i den kliniske prøve.
• 3) Svære kardiale manifestationer (f.eks. kongestivt hjertesvigt, hjertearytmi, ledningsabnormiteter, der kræver behandling, eller myokardieinfarkt), der efter undersøgerens vurdering ville øge deltagerens risiko ved at deltage i den kliniske prøve.
• 3. Deltagere med SSc
• a. Svær SSc-associeret pulmonal arteriel hypertension (PAH), der er ukontrollerbar med medicinsk behandling.
• b. Hurtigt progressiv SSc-relateret nedre gastrointestinal trakt (tyndt og tyktarm) involvering, der kræver parenteral ernæring; aktiv gastrisk antral vaskulær ektasi.
• c. Ukontrolleret eller hurtigt progressiv ILD med iltmætning (SaO₂) < 92% (på stue luft i hvile); eller behov for mekanisk ventilation support inden for 1 år før underskrivelse af det informerede samtykke.
• 4. Deltagere med ANCA-Associeret Vaskulitis (AAV)
• a. Tilstedeværelse af hurtigt progressiv glomerulonefritis, akut mononeuritis multiplex, eller central nervesystem (CNS) involvering ikke relateret til AAV ved screening.
• b. Livstruende svær vaskulitis (inklusive diffus alveolær hæmorrhagi, respirationssvigt, intestinal perforation eller massiv hæmorrhagi, cerebral vaskulitis, kardial vaskulitis, etc.).
• c. Sekundær vaskulitis (f.eks. systemisk lupus erythematosus, Henoch-Schönlein purpura, lægemiddelinduceret, malignitets-relateret, infektions-relateret, primær immundefekt, etc.).
• 5. Deltagere med Sjögrens Syndrom (SS)
• a. Tilstedeværelse af dårligt kontrolleret svær systemisk primær Sjögrens sygdom (pSjD) manifestationer ved baseline, der efter undersøgerens vurdering ville placere deltageren i overdreven risiko, inklusive pSjD-associeret cytopeni af Grad ≥ 2 per Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE).
• b. Sekundært Sjögrens syndrom med en primær diagnose af andre bekræftede autoimmune sygdomme (f.eks. reumatoid arthritis, systemisk lupus erythematosus, sklerodermi og inflammatorisk tarmsygdom).
• c. Regelmæssig brug af lægemidler kendt for at forårsage xerostomi/keratokonjunktivitis sicca (en almindelig større bivirkning).
• d. Samtidige sygdomme, der kan forstyrre effektvurderingen af primært Sjögrens syndrom, f.eks. inflammatorisk tarmsygdom, gigt, sarkoidose, amyloidose, graft-versus-host sygdom, IgG4-relateret sygdom, etc.

Alle Deltagere:

• 6. Historie af svære overfølsomhedsreaktioner eller allergier.
• 7. Detektion af præ-eksisterende anti-polyethylenglycol (anti-PEG) antistoffer i kroppen før GT801 infusion.
• 8. Kontraindikationer mod eller overfølsomhedsreaktioner over for enhver komponent af undersøgelsesproduktet.
• 9. Historie af følgende hjertesygdomme:
• a. New York Heart Association (NYHA) Klasse III eller IV kongestivt hjertesvigt.
• b. Myokardieinfarkt eller koronar bypass kirurgi inden for 6 måneder før screening.
• c. Historie af klinisk signifikant ventrikulær arytmi eller uforklaret syncope ikke forårsaget af vasovagal respons eller dehydrering; eller korrigeret QT interval (QTc) > 480 ms ved screening; historie af svær ikke-iskemisk kardiomyopati.
• 10. Historie af enhver aktiv malignitet eller malign tumor inden for 5 år før screening, undtagen følgende tilstande: tidligstadietumorer behandlet med kurativ hensigt (carcinoma in situ eller Stadium I tumorer, ikke-ulcerativ primær melanom med dybde < 1 mm og ingen lymfeknude involvering), basalcellecarcinom af huden, pladecellecarcinom af huden, cervical carcinoma in situ, eller duktalt carcinoma in situ af brystet, der har gennemgået potentielt kurativ behandling.
• 11. Enhver anden kendt autoimmun sygdom udover studie sygdommen.
• 12. Langvarig brug af antikoagulantia, der påvirker koagulationsfunktionen.
• 13. Klinisk signifikante blødningssymptomer eller bekræftet blødningstendens inden for 6 måneder før screening (f.eks. gastrointestinal blødning, hæmoragisk mavesår, etc.); arvelig eller erhvervet blødning og trombose tendenser (f.eks. hæmofili, koagulationsforstyrrelser, hypersplenisme, etc.); arterielle eller venøse trombotiske hændelser inden for 6 måneder før screening (f.eks. cerebrovaskulære sygdomme inklusive cerebral hæmorrhagi og cerebral infarkt, dyb venetrombose og/eller lungeemboli).
• 14. Tilstedeværelse af svære underliggende medicinske tilstande ved screening, såsom:
• a. Evidens for ukontrolleret viral, bakteriell, svampe- eller anden infektion, der kræver systemisk intravenøs terapi.
• b. Klar klinisk evidens for demens eller ændret mental status.
• c. Historie af enhver anden central nervesystemsygdom eller neurodegenerativ sygdom (f.eks. epilepsi, kramper, lammelse, afasi, slagtilfælde, svær traumatisk hjerneskade, demens, Parkinsons sygdom, psykose).
• 15. Positive resultater for nogen af følgende tests:
• a. Human Immunodeficiency Virus (HIV) antistof positiv.
• b. Hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) positiv; eller hepatitis B kerneantistof (HBcAb) positiv med hepatitis B virus (HBV)-DNA niveauer over den nedre grænse for kvantificering af assayen.
• c. Hepatitis C virus (HCV) antistof positiv med HCV RNA niveauer over den nedre grænse for kvantificering af assayen.
• d. Syfilis antistof positiv (eksklusive falsk-positive resultater forårsaget af underliggende sygdomme).
• 16. Positive resultater for cytomegalovirus (CMV) DNA eller Epstein-Barr virus (EBV) DNA testning.
• 17. Aktiv tuberkulose eller latent tuberkulose, der ikke har modtaget passende behandling før screening.
• 18. Modtagelse af andre undersøgelseslægemidler inden for 4 uger før underskrivelse af det informerede samtykke (ICF); eller intervallet mellem ICF underskrivelsesdatoen og sidste dosis af tidligere klinisk prøve deltagelse stadig er inden for 5 halveringstider af lægemidlet, alt efter hvad der er længst.
• 19. Modtagelse af plasmaudskiftningsterapi eller immunadsorptionsterapi inden for 4 uger før undersøgelsesprodukt administration.
• 20. Modtagelse af B-celle-målrettet lægemiddelterapi inden for 1 uge før undersøgelsesprodukt administration, inklusive men ikke begrænset til rituximab, belimumab, tabalumab, etc.
• 21. Modtagelse af biologisk terapi såsom anti-TNF-α antistoffer inden for 12 uger før undersøgelsesprodukt administration.
• 22. Brug af tacrolimus, cyclosporin, azathioprin, mycophenolat mofetil, mycophenolsyre, methotrexat, etc., inden for 2 uger før undersøgelsesprodukt administration.
• 23. Modtagelse af neonatal Fc receptor (FcRn) antagonist terapi (f.eks. efgartigimod, etc.) inden for 3 uger før undersøgelsesprodukt administration.
• 24. Modtagelse af komplementhæmningsterapi (f.eks. eculizumab, etc.) inden for 3 uger før undersøgelsesprodukt administration.
• 25. Vaccination med levende svækkede vacciner eller mRNA vacciner inden for 8 uger før inklusion; eller inaktiverede vacciner inden for 4 uger før inklusion.
• 26. Større kirurgi inden for 8 uger før screening, eller planlagt kirurgi under studieperioden.
• 27. Historie af organtransplantation.
• 28. Tidligere modtagelse af chimerisk antigen receptor T-celle (CAR-T) terapi rettet mod ethvert antigen.
• 29. Tilstedeværelse af enhver tilstand, der efter undersøgerens vurdering ville forhindre deltageren i at gennemføre hele forsøget, forvirre forsøgsresultater, eller gøre forsøgsdeltagelse ikke i deltagerens bedste interesse.