Uno studio clinico per valutare la sicurezza e l'efficacia dell'iniezione GT801 nel trattamento di malattie autoimmuni refrattarie da moderate a gravi

Criteri di inclusione:

• 1. Il partecipante o il suo rappresentante legale firma volontariamente un modulo di consenso informato scritto ed è disposto e in grado di rispettare le procedure dello studio.
• 2. Età compresa tra 18 e 65 anni (inclusi) al momento della firma del consenso informato, indipendentemente dal genere.
• 3. I partecipanti con Lupus Eritematoso Sistemico (LES) devono soddisfare i seguenti criteri:
• a) Soddisfare i criteri di classificazione 2019 della Lega Europea contro il Reumatismo/Collegio Americano di Reumatologia (EULAR/ACR) per il LES.
• b) Punteggio dell'Indice di Attività della Malattia del Lupus Eritematoso Sistemico 2000 (SLEDAI-2000) ≥ 6, con almeno un punteggio d'organo di Grado A (manifestazione grave) o due di Grado B (manifestazione moderata) del British Isles Lupus Assessment Group Index (BILAG-2004), o entrambi; oppure punteggio SLEDAI-2000 ≥ 8.
• c) Soddisfare la definizione di malattia refrattaria o recidivante: Nessuna risposta al trattamento convenzionale per più di 6 mesi, o riattivazione della malattia dopo aver raggiunto la remissione. Il trattamento convenzionale è definito come l'uso di glucocorticoidi e ciclofosfamide più almeno uno dei seguenti agenti immunomodulatori: antimalarici, azatioprina, micofenolato mofetile, metotrexato, leflunomide, tacrolimus, ciclosporina e agenti biologici inclusi rituximab, belimumab e tabalumab.
• 4. I partecipanti con Miopatia Infiammatoria Idiopatica (IIM) devono soddisfare i seguenti criteri:
• a) Soddisfare i criteri di classificazione 2017 EULAR/ACR per la miopatia infiammatoria (inclusi Dermatomiosite [DM], Polimiosite [PM], Sindrome da Antisintetasi [ASS] e Miopatia Necrotizzante [NM]).
• b) Positività per anticorpi specifici della miosite o anticorpi associati alla miosite.
• c) Devono avere IIM da moderata a grave allo screening, definita come punteggio Manual Muscle Testing-8 (MMT-8) ≥ 142, o punteggio MMT-8 < 142 più il soddisfacimento di 2 dei seguenti criteri:
• 1) Valutazione Globale del Medico (PGA) (Scala Analogica Visiva [VAS]) ≥ 2 cm (su una VAS di 10 cm).
• 2) Valutazione Globale del Paziente (PtGA) (VAS) ≥ 2 cm (su una VAS di 10 cm).
• 3) Punteggio del Questionario di Valutazione della Salute (HAQ) > 0,25.
• 4) Elevazione di uno o più enzimi muscolari (creatin chinasi [CK], lattato deidrogenasi [LDH], aspartato aminotransferasi [AST], alanina aminotransferasi [ALT]) ≥ 1,5 × Limite Superiore del Normale (ULN).
• d) Soddisfare la definizione di malattia refrattaria/recidivante o progressiva:
• 1) Refrattaria/recidivante: Nessuna risposta al trattamento convenzionale per più di 6 mesi, o riattivazione della malattia dopo aver raggiunto la remissione. Il trattamento convenzionale è definito come l'uso di glucocorticoidi e ciclofosfamide più almeno uno dei seguenti agenti immunomodulatori: antimalarici, azatioprina, micofenolato mofetile, metotrexato, leflunomide, tacrolimus, ciclosporina e agenti biologici inclusi rituximab, belimumab e tabalumab.
• 2) Progressiva: Sviluppo di miosite in peggioramento o malattia polmonare interstiziale rapidamente progressiva.
• 5. I partecipanti con Sclerosi Sistemica (SSc) devono soddisfare i seguenti criteri:
• a). Soddisfare i criteri di classificazione 2013 del Collegio Americano di Reumatologia (ACR) per la SSc.
• b). Positività per autoanticorpi correlati alla SSc.
• c). Soddisfare la definizione di malattia refrattaria/recidivante o progressiva:
• 1) Refrattaria/recidivante: Nessuna risposta al trattamento convenzionale per più di 6 mesi, o riattivazione della malattia dopo aver raggiunto la remissione. Il trattamento convenzionale è definito come l'uso di glucocorticoidi e ciclofosfamide più almeno uno dei seguenti agenti immunomodulatori: antimalarici, azatioprina, micofenolato mofetile, metotrexato, leflunomide, tacrolimus, ciclosporina e agenti biologici inclusi rituximab, belimumab e tabalumab.
• 2) Refrattaria/recidivante: Nessuna risposta al trattamento convenzionale per più di 6 mesi, o riattivazione della malattia dopo aver raggiunto la remissione. Il trattamento convenzionale è definito come l'uso di glucocorticoidi e ciclofosfamide più almeno uno dei seguenti agenti immunomodulatori: antimalarici, azatioprina, micofenolato mofetile, metotrexato, leflunomide, tacrolimus, ciclosporina e agenti biologici inclusi rituximab, belimumab e tabalumab.
• 6. I partecipanti con Vasculite Associata ad ANCA (AAV) devono soddisfare i seguenti criteri:
• a). Soddisfare i criteri di classificazione 2022 ACR/EULAR per la vasculite associata ad ANCA, inclusi Poliangioite Microscopica (MPA), Granulomatosi con Poliangioite (GPA) e Granulomatosi Eosinofila con Poliangioite (EGPA).
• b). Positività per anticorpi correlati all'ANCA (ANCA anti-mieloperossidasi [MPO-ANCA] o ANCA anti-proteinasi 3 [PR3-ANCA]).
• c). Punteggio Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS) ≥ 15 punti (punteggio totale: 63 punti), che indica vasculite attiva.
• d). Soddisfare la definizione di malattia refrattaria/recidivante: Nessuna risposta al trattamento convenzionale per più di 6 mesi, o riattivazione della malattia dopo aver raggiunto la remissione. Il trattamento convenzionale è definito come l'uso di glucocorticoidi e ciclofosfamide più almeno uno dei seguenti agenti immunomodulatori: antimalarici, azatioprina, metotrexato, leflunomide, tacrolimus, ciclosporina e agenti biologici inclusi rituximab, belimumab e tabalumab.
• 7. I partecipanti con Sindrome di Sjögren devono soddisfare i seguenti criteri:
• a). Soddisfare i criteri 2002 del Gruppo di Consenso Americano-Europeo (AECG) per la Sindrome di Sjögren primaria o i criteri di classificazione 2016 ACR/EULAR.
• b). Punteggio EULAR Sjögren's Syndrome Disease Activity Index (ESSDAI) ≥ 6.
• c). Positività per anticorpi anti-SSA/Ro.
• d). Soddisfare la definizione di malattia refrattaria/recidivante: Nessuna risposta al trattamento convenzionale per più di 6 mesi, o riattivazione della malattia dopo aver raggiunto la remissione. Il trattamento convenzionale è definito come l'uso di glucocorticoidi e ciclofosfamide più almeno uno dei seguenti agenti immunomodulatori: antimalarici, azatioprina, metotrexato, leflunomide, tacrolimus, ciclosporina e agenti biologici inclusi rituximab, belimumab e tabalumab.
• 8. I risultati dei test di laboratorio allo screening devono soddisfare i seguenti criteri (escluse le variabili correlate alla malattia dello studio):
• a). Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1,5 × 10⁹/L.
• b). Emoglobina ≥ 80 g/L; Conta piastrinica ≥ 50 × 10⁹/L.
• c). Alanina Aminotransferasi (ALT) ≤ 3 × ULN; Aspartato Aminotransferasi (AST) ≤ 3 × ULN (a meno che gli aumenti di ALT e/o AST non siano valutati dallo sperimentatore come correlati a Polimiosite [PM] o Dermatomiosite [DM]); Bilirubina Totale (TBIL) < 2 × ULN (per i partecipanti con sindrome di Gilbert, Bilirubina Diretta [DBIL] ≤ 1,5 × ULN).
• d). Velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) ≥ 30 mL/min.
• e). Tempo di Tromboplastina Parziale Attivato (APTT) ≤ 1,5 × ULN; Tempo di Protrombina (PT) ≤ 1,5 × ULN.
• f). Frazione di Eiezione del Ventricolo Sinistro (LVEF) ≥ 50% confermata da ecocardiografia, senza anomalie clinicamente significative all'elettrocardiogramma (ECG) rilevate.
• g). Saturazione basale di ossigeno > 92% misurata in aria ambiente.
• 9. Le donne in età fertile devono:
• a). Avere un risultato negativo del test di gravidanza sierico per β-gonadotropina corionica umana (β-hCG) allo screening, confermato dallo sperimentatore.
• b). Acconsentire ad evitare l'allattamento al seno durante la partecipazione allo studio fino ad almeno 1 anno dopo l'iniezione di GT801 o fino a quando le cellule GT801 non sono più rilevabili da due test consecutivi di citometria a flusso, qualunque sia il periodo più lungo.
• c). I partecipanti maschi con partner sessuali e le partecipanti femmine in età fertile devono acconsentire a utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci (ad esempio, contraccettivi orali, dispositivi intrauterini o preservativi) a partire dallo screening fino ad almeno 1 anno dopo l'iniezione di GT801 o fino a quando le cellule GT801 non sono più rilevabili da due test consecutivi di citometria a flusso, qualunque sia il periodo più lungo. I partecipanti maschi devono acconsentire a utilizzare preservativi durante i contatti sessuali con donne in gravidanza o in età fertile per almeno 1 anno dopo l'iniezione di GT801, anche dopo una vasectomia riuscita.

Criteri di esclusione:

• 1. Partecipanti con LES
• a. Lupus eritematoso sistemico indotto da farmaci.
• b. Partecipanti con crisi lupica; o quelli con malattie concomitanti che richiedono l'uso di farmaci vietati dal protocollo, che sono considerati non idonei all'arruolamento dallo sperimentatore.
• 2. Partecipanti con IIM
• a. Miosite a corpi inclusi (IBM) documentata, polimiosite (PM) o dermatomiosite (DM) indotta da farmaci, PM o DM associata a neoplasia, o miopatie non infiammatorie (ad esempio, distrofia muscolare).
• b. Manifestazioni di malattia extramuscolare non controllate correlate a PM o DM:
• 1) Malattia polmonare interstiziale (ILD): Capacità vitale forzata (FVC) < 55% o necessità di ossigenoterapia.
• 2) Manifestazioni di disfagia grave che, a giudizio dello sperimentatore, aumenterebbero il rischio del partecipante nella sperimentazione clinica.
• 3) Manifestazioni cardiache gravi (ad esempio, insufficienza cardiaca congestizia, aritmia cardiaca, anomalie della conduzione che richiedono trattamento, o infarto miocardico) che, a giudizio dello sperimentatore, aumenterebbero il rischio del partecipante nella sperimentazione clinica.
• 3. Partecipanti con SSc
• a. Ipertensione polmonare (PAH) grave associata a SSc che non è controllabile con trattamento medico.
• b. Coinvolgimento rapidamente progressivo del tratto gastrointestinale inferiore (intestino tenue e crasso) correlato a SSc che richiede nutrizione parenterale; ectasia vascolare dell'antro gastrico attiva.
• c. ILD non controllata o rapidamente progressiva con saturazione di ossigeno (SaO₂) < 92% (in aria ambiente a riposo); o necessità di supporto ventilatorio meccanico entro 1 anno prima della firma del modulo di consenso informato.
• 4. Partecipanti con Vasculite Associata ad ANCA (AAV)
• a. Presenza di glomerulonefrite rapidamente progressiva, mononeurite multipla acuta o coinvolgimento del sistema nervoso centrale (SNC) non correlato ad AAV allo screening.
• b. Vasculite grave potenzialmente letale (inclusa emorragia alveolare diffusa, insufficienza respiratoria, perforazione intestinale o emorragia massiva, vasculite cerebrale, vasculite cardiaca, ecc.).
• c. Vasculite secondaria (ad esempio, lupus eritematoso sistemico, porpora di Henoch-Schönlein, indotta da farmaci, correlata a neoplasia, correlata a infezione, immunodeficienza primaria, ecc.).
• 5. Partecipanti con Sindrome di Sjögren (SS)
• a. Presenza di manifestazioni gravi di malattia di Sjögren primaria sistemica (pSjD) scarsamente controllate al basale che, nella valutazione dello sperimentatore, esporrebbero il partecipante a un rischio eccessivo, inclusa citopenia associata a pSjD di Grado ≥ 2 secondo i Criteri di Terminologia Comune per gli Eventi Avversi (CTCAE).
• b. Sindrome di Sjögren secondaria con diagnosi primaria di altre malattie autoimmuni confermate (ad esempio, artrite reumatoide, lupus eritematoso sistemico, sclerodermia e malattia infiammatoria intestinale).
• c. Uso regolare di farmaci noti per causare xerostomia/chereatocongiuntivite secca (un effetto collaterale maggiore comune).
• d. Malattie concomitanti che possono interferire con la valutazione dell'efficacia della sindrome di Sjögren primaria, ad esempio malattia infiammatoria intestinale, gotta, sarcoidosi, amiloidosi, malattia del trapianto contro l'ospite, malattia correlata a IgG4, ecc.

Tutti i partecipanti:

• 6. Storia di reazioni di ipersensibilità grave o allergie.
• 7. Rilevamento di anticorpi anti-poliethylene glicole (anti-PEG) preesistenti nel corpo prima dell'infusione di GT801.
• 8. Controindicazioni o reazioni di ipersensibilità a qualsiasi componente del prodotto in studio.
• 9. Storia delle seguenti malattie cardiache:
• a. Insufficienza cardiaca congestizia di Classe III o IV della New York Heart Association (NYHA).
• b. Infarto miocardico o bypass aorto-coronarico entro 6 mesi prima dello screening.
• c. Storia di aritmia ventricolare clinicamente significativa o sincope inspiegabile non causata da risposta vasovagale o disidratazione; o intervallo QT corretto (QTc) > 480 ms allo screening; storia di cardiomiopatia grave non ischemica.
• 10. Storia di qualsiasi neoplasia attiva o tumore maligno entro 5 anni prima dello screening, eccetto le seguenti condizioni: tumori in stadio iniziale trattati con intento curativo (carcinoma in situ o tumori di Stadio I, melanoma primario non ulcerativo con profondità < 1 mm e senza coinvolgimento linfonodale), carcinoma basocellulare della pelle, carcinoma a cellule squamose della pelle, carcinoma in situ della cervice uterina, o carcinoma duttale in situ della mammella che ha subito un trattamento potenzialmente curativo.
• 11. Qualsiasi altra malattia autoimmune nota oltre alla malattia dello studio.
• 12. Uso a lungo termine di farmaci anticoagulanti che influenzano la funzione coagulativa.
• 13. Sintomi di sanguinamento clinicamente significativi o tendenza emorragica confermata entro 6 mesi prima dello screening (ad esempio, sanguinamento gastrointestinale, ulcera gastrica emorragica, ecc.); tendenze emorragiche e trombotiche ereditarie o acquisite (ad esempio, emofilia, disturbi della coagulazione, ipersplenismo, ecc.); eventi trombotici arteriosi o venosi entro 6 mesi prima dello screening (ad esempio, malattie cerebrovascolari inclusa emorragia cerebrale e infarto cerebrale, trombosi venosa profonda e/o embolia polmonare).
• 14. Presenza di condizioni mediche sottostanti gravi allo screening, come:
• a. Evidenza di infezioni virali, batteriche, fungine o altre non controllate che richiedono terapia sistemica endovenosa.
• b. Chiara evidenza clinica di demenza o alterazione dello stato mentale.
• c. Storia di qualsiasi altra malattia del sistema nervoso centrale o disturbi neurodegenerativi (ad esempio, epilessia, convulsioni, paralisi, afasia, ictus, grave trauma cranico, demenza, malattia di Parkinson, psicosi).
• 15. Risultati positivi per uno qualsiasi dei seguenti test:
• a. Anticorpi contro il Virus dell'Immunodeficienza Umana (HIV) positivi.
• b. Antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) positivo; o anticorpi contro il core dell'epatite B (HBcAb) positivi con livelli di DNA del virus dell'epatite B (HBV) superiori al limite inferiore di quantificazione del test.
• c. Anticorpi contro il virus dell'epatite C (HCV) positivi con livelli di RNA dell'HCV superiori al limite inferiore di quantificazione del test.
• d. Anticorpi contro la sifilide positivi (esclusi i risultati falsi positivi causati da malattie sottostanti).
• 16. Risultati positivi per test del DNA del citomegalovirus (CMV) o del virus di Epstein-Barr (EBV).
• 17. Tubercolosi attiva o tubercolosi latente che non ha ricevuto un trattamento appropriato prima dello screening.
• 18. Ricezione di altri farmaci sperimentali entro 4 settimane prima della firma del modulo di consenso informato (ICF); o l'intervallo tra la data di firma dell'ICF e l'ultima dose della precedente partecipazione a sperimentazione clinica è ancora entro 5 emivite del farmaco, qualunque sia il periodo più lungo.
• 19. Ricezione di terapia con plasmaferesi o immunoadsorbimento entro 4 settimane prima della somministrazione del prodotto in studio.
• 20. Ricezione di terapia farmacologica mirata alle cellule B entro 1 settimana prima della somministrazione del prodotto in studio, inclusi ma non limitati a rituximab, belimumab, tabalumab, ecc.
• 21. Ricezione di terapia biologica come anticorpi anti-TNF-α entro 12 settimane prima della somministrazione del prodotto in studio.
• 22. Uso di tacrolimus, ciclosporina, azatioprina, micofenolato mofetile, acido micofenolico, metotrexato, ecc., entro 2 settimane prima della somministrazione del prodotto in studio.
• 23. Ricezione di terapia con antagonista del recettore Fc neonatale (FcRn) (ad esempio, efgartigimod, ecc.) entro 3 settimane prima della somministrazione del prodotto in studio.
• 24. Ricezione di terapia di inibizione del complemento (ad esempio, eculizumab, ecc.) entro 3 settimane prima della somministrazione del prodotto in studio.
• 25. Vaccinazione con vaccini vivi attenuati o vaccini mRNA entro 8 settimane prima dell'arruolamento; o vaccini inattivati entro 4 settimane prima dell'arruolamento.
• 26. Chirurgia maggiore entro 8 settimane prima dello screening, o chirurgia pianificata durante il periodo dello studio.
• 27. Storia di trapianto d'organo.
• 28. Precedente ricezione di terapia con cellule T del recettore dell'antigene chimerico (CAR-T) mirata a qualsiasi antigene.
• 29. Presenza di qualsiasi condizione che, a giudizio dello sperimentatore, impedirebbe al partecipante di completare l'intera sperimentazione, confonderebbe i risultati della sperimentazione o renderebbe la partecipazione alla sperimentazione non nel migliore interesse del partecipante.