En fase I-undersøgelse af CREPT-618 ved lokalt fremskreden HCC

Inklusionskriterier:

• Alder: 18-75 år.
• Diagnose: Patienter med histologisk bekræftet lokalt eller fremskreden hepatocellulært karcinom (HCC) (BCLC-stadie C eller ikke egnet til kurativ behandling).
• Hepatitis B-status: Inaktiv hepatitis B-virusinfektion med negativ HBV-DNA-viralmængde.
• Informeret samtykke: Evne til at forstå og frivilligt underskrive det informerede samtykkeformular.
• Tidligere behandling: Fejlet tidligere standardbehandling.
• ECOG-performance status: ECOG-performance statusscore på 0-2.
• Målbar sygdom: Tilstedeværelse af mindst én målbar læsion ifølge RECIST 1.1-kriterier.
• Biomarkerstatus: Skal være i stand til at levere mindst seks ufarvede prøver til testning, der bekræfter både CREPT- og ASGPR-receptorpositivitet i leverkræftvæv.
  Alternativt kan der udføres en tumorbiopsi for at bekræfte CREPT- og ASGPR-dobbeltpositivitet.
  H-score skal være større end 50% med en farveintensitet på 2+.
• Organfunktion: Acceptabel hovedorganfunktion som defineret af følgende laboratorieværdier: Trombocytter ≥ 70 × 10^9/L Neutrofiler ≥ 1,5 × 10^9/L Hæmoglobin ≥ 90 g/L Prothrombintidsforlængelse ≤ 6 sekunder Nyrefunktion: Kreatininclearance (Ccr) > 50 ml/min (beregnet ved brug af Cockcroft-Gault-formlen).
• Levetidsforventning: Forventet levetidsforventning på mindst 3 måneder.
• Prævention: Mandlige og kvindelige patienter med barnalder skal acceptere at bruge effektiv prævention (hormonel, barriere eller afholdenhed) under undersøgelsen og i mindst 6 måneder efter sidste dosis af undersøgelsesmedicinen.
  Kvindelige patienter med barnalder skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 7 dage før inddeling.
• Overholdelse: Patienter skal være samarbejdsvillige og villige til at overholde opfølgningsprocedurer.

Eksklusionskriterier:

- Tidligere behandling:

a) Modtaget systemisk anti-tumorbehandling (kemoterapi, stråleterapi, biologisk terapi, cytokinterapi, immunterapi) eller deltaget i andre terapeutiske kliniske undersøgelser inden for 4 uger før første dosis af undersøgelsesmedicinen.
Dette inkluderer nitrosourinstoffer eller mitomycin C inden for 6 uger før første dosis.
Undtagelser: i) Orale fluoropyrimidinlægemidler eller småmolekylære målrettede midler modtaget mere end 2 uger eller 5 halveringstider før første dosis (afhængigt af hvad der er længst, men ikke over 28 dage).

ii) Traditionel kinesisk medicin til anti-tumorbehandling modtaget mere end 2 uger før første dosis.

iii) Palliativ knogleretningsbestråling.
b) Planlagt at gennemgå større kirurgi inden for 28 dage før start af undersøgelsesbehandlingen (diagnostiske biopsier er tilladt).

c) Modtaget systemiske immunstimulerende midler inden for 4 uger eller 5 halveringstider (afhængigt af hvad der er længst) før inddeling.

d) Brugt systemiske kortikosteroider (prednison > 10 mg/d eller tilsvarende dosis) eller andre immundæmpende lægemidler inden for 14 dage før start af undersøgelsesbehandlingen.
Undtagelser inkluderer topikale, oftalmiske, intraartikulære, intranasale og inhalerede kortikosteroider, eller kortvarig brug af kortikosteroider til profylaktiske formål.

• Autoimmun sygdom: Aktiv autoimmun sygdom eller en historie med autoimmun sygdom inden for de sidste 2 år.
  Undtagelser: vitiligo, Graves sygdom, Hashimotos sygdom eller psoriasis, der ikke krævede systemisk behandling inden for de sidste 2 år.
• Svær leversvigt: Tilstedeværelse af nogen af følgende symptomer eller unormale indikatorer for svær leverfunktionssvigt: Refraktær ascites (ikke-responsiv på diuretika eller kræver hyppig paracentese); Hepatisk encephalopati ≥ Grad 2 (West Haven-kriterier); Historisk eller nuværende spontan bakteriell peritonitis (SBP); Hepatorenalt syndrom; Historisk med esofagogastrisk variceblødning (inden for de sidste 3 måneder); Hepatisk hydrothorax, hepatopulmonalt syndrom, portvene-trombose (fuldstændig okklusion), eller andre svære leverrelaterede komplikationer;
• Laboratorieværdier: Total bilirubin > 3 mg/dL (51,3 µmol/L) Albumin < 2,8 g/dL (28 g/L) INR > 2,3 eller prothrombintidsforlængelse > 6 sekunder ALT eller AST > 3 gange øvre normalgrænse (ALT > 120 U/L, AST > 105 U/L) Serum natrium < 130 mmol/L Serum kreatinin > 1,5 mg/dL (133 µmol/L);

• Svær infektion/sygdomme:

  1. Positiv for HIV eller kendt historie med AIDS.
  2. Positiv for Hepatitis C-virus (anti-HCV eller HCV-RNA).
     (Patienter med Hepatitis B kan inkluderes, hvis de modtager og er villige til at fortsætte antiviral behandling ifølge lokale retningslinjer).
  3. Interstitiel lungesygdom, obstruktiv lungesygdom, aktiv bronkospasme eller iltmætning < 93% ("lungeinsufficiens"), eller enhver anden aktiv eller svær lungesygdom, der kan forårsage svær respiratorisk distress.
• Uopklaret toksicitet: Uopklarede toksiciteter fra tidligere anti-kræftbehandling, der ikke er vendt tilbage til ≤ Grad 1. Undtagelser kan inkludere toksiciteter, som undersøgeren vurderer ikke udgør en sikkerhedsrisiko (f.eks. hårtab, Grad 2 perifer neuropati eller stabil hypotyreose på hormonersættelsesterapi).
• Sygdomme: Ukontrolleret diabetes (fastende blodsukker > 200 mg/dL eller 11,1 mmol/L), svær kardiovaskulær sygdom (f.eks. myokardieinfarkt inden for de sidste 6 måneder, ustabil angina, NYHA klasse III-IV hjertesvigt), etc.
• Hjernemetastaser: Patienter med symptomatiske aktive hjerne- eller meningeale metastaser, primære centralnervesystem (CNS) tumorer eller CNS-metastaser, der har fejlet lokalbehandling.
  Patienter med asymptomatiske eller stabile CNS-metastaser i mindst 28 dage uden steroidbrug og bekræftet stabile på en screeningskanning kan inkluderes.
• Andre maligniteter: En historie med andre aktive maligniteter inden for 5 år før inddeling, eksklusiv basalcelle- eller spinalecellehudkræft, cervical carcinoma in situ, papillær tyroideakræft, duktalt carcinoma in situ i brystet, eller andre maligniteter, hvor patienten har været sygdomsfri i mere end 5 år.
• Vaccination: Modtaget levende svækkede vacciner inden for 28 dage før første dosis af undersøgelsesmedicinen.
  Under undersøgelsen er ingen vacciner andet end inaktiverede vacciner (f.eks. inaktiveret influenza-vaccine) tilladt.
• Tidligere immunterapi: Historisk med immunterapi (inklusive anti-CTLA-4/anti-PD-L1 eller andre midler) med nogen uopklarede irAEs > Grad 1 før første dosis, eller en historie med irAEs ≥ Grad 3. Også kendt allergi over for enhver komponent i CREPT-618-formuleringen.
• Andet: Modtaget levertransplantationsvurdering eller planlagt levertransplantation inden for 4 uger før første dosis, eller planlagt under undersøgelsen.

Psykologiske/overholdelsesproblemer: Patienter med en psykisk lidelse eller dårlig overholdelse.

Stofmisbrug: Kendt historie med alkohol- eller stofmisbrug.

Graviditet/amning: Gravid eller ammende kvindelige patienter.
Graviditet defineres som en positiv laboratorietest for humant koriongonadotropin (hCG) inden for 7 dage før start af undersøgelsesmedicinen.

Undersøgerens skøn: Enhver anden svær fysisk eller psykisk sygdom eller unormal laboratoriefinding, som undersøgeren mener gør patienten uegnet til denne undersøgelse.