Uno studio di fase I su CREPT-618 nel carcinoma epatocellulare localmente avanzato

Criteri di inclusione:

• Età: 18-75 anni.
• Diagnosi: Pazienti con carcinoma epatocellulare (HCC) localmente avanzato o avanzato confermato istologicamente (stadio BCLC C o non idonei per trattamento curativo).
• Stato dell'epatite B: Infezione da virus dell'epatite B inattiva con carica virale HBV-DNA negativa.
• Consenso informato: Capacità di comprendere e firmare volontariamente il modulo di consenso informato.
• Trattamento precedente: Fallimento di un precedente trattamento standard.
• Stato di performance ECOG: Punteggio dello stato di performance ECOG di 0-2.
• Malattia misurabile: Presenza di almeno una lesione misurabile secondo i criteri RECIST 1.1.
• Stato del biomarcatore: Deve essere in grado di fornire almeno sei vetrini non colorati per il test, confermando la positività sia del recettore CREPT che ASGPR nel tessuto tumorale epatico. In alternativa, può essere eseguita una biopsia tumorale per confermare la doppia positività CREPT e ASGPR. L'H-score deve essere maggiore del 50% con un'intensità di colorazione di 2+.
• Funzione d'organo: Funzione d'organo maggiore accettabile come definito dai seguenti valori di laboratorio: Piastrine ≥ 70 × 10^9/L Neutrofili ≥ 1,5 × 10^9/L Emoglobina ≥ 90 g/L Prolungamento del tempo di protrombina ≤ 6 secondi Funzione renale: Clearance della creatinina (Ccr) > 50 ml/min (calcolata utilizzando la formula di Cockcroft-Gault).
• Aspettativa di vita: Aspettativa di vita prevista di almeno 3 mesi.
• Contraccezione: Pazienti maschi e femmine in età fertile devono accettare di utilizzare una contraccezione efficace (ormonale, a barriera o astinenza) durante lo studio e per almeno 6 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio. Le pazienti femmine in età fertile devono avere un test di gravidanza sierico negativo entro 7 giorni prima dell'arruolamento.
• Conformità: I pazienti devono essere conformi e disposti ad aderire alle procedure di follow-up.

Criteri di esclusione:

- Trattamento precedente:

a) Ha ricevuto terapia antitumorale sistemica (chemioterapia, radioterapia, terapia biologica, terapia citochinica, immunoterapia) o ha partecipato ad altri studi clinici terapeutici entro 4 settimane prima della prima dose del farmaco in studio. Ciò include farmaci nitrosourea o mitomicina C entro 6 settimane prima della prima dose. Eccezioni: i) Farmaci fluoropirimidinici orali o agenti target a piccole molecole ricevuti più di 2 settimane o 5 emivite prima della prima dose (a seconda di quale sia più lungo, ma non superiore a 28 giorni).

ii) Medicina tradizionale cinese per il trattamento antitumorale ricevuta più di 2 settimane prima della prima dose.

iii) Radioterapia palliativa diretta all'osso. b) Pianificato di sottoporsi a un intervento chirurgico maggiore entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento dello studio (sono consentite biopsie diagnostiche).

c) Ha ricevuto immunostimolanti sistemici entro 4 settimane o 5 emivite (a seconda di quale sia più lungo) prima dell'arruolamento.

d) Ha utilizzato corticosteroidi sistemici (prednisone > 10 mg/d o dose equivalente) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento dello studio. Sono escluse le eccezioni per corticosteroidi topici, oftalmici, intra-articolari, intranasali e inalatori, o l'uso a breve termine di corticosteroidi per scopi profilattici.

• Malattia autoimmune: Malattia autoimmune attiva o una storia di malattia autoimmune negli ultimi 2 anni. Eccezioni: vitiligine, malattia di Graves, malattia di Hashimoto o psoriasi che non hanno richiesto trattamento sistemico negli ultimi 2 anni.
• Scompenso epatico grave: Presenza di uno dei seguenti sintomi o indicatori anormali di scompenso della funzione epatica grave: Ascite refrattaria (non responsiva ai diuretici o che richiede paracentesi frequente); Encefalopatia epatica ≥ Grado 2 (criteri di West Haven); Storia di o attuale peritonite batterica spontanea (SBP); Sindrome epatorenale; Storia di sanguinamento da varici esofagee (negli ultimi 3 mesi); Idrotorace epatico, sindrome epatopolmonare, trombosi della vena porta (occlusione completa) o altre complicanze epatiche gravi correlate;
• Valori di laboratorio: Bilirubina totale > 3 mg/dL (51,3 μmol/L) Albumina < 2,8 g/dL (28 g/L) INR > 2,3 o prolungamento del tempo di protrombina > 6 secondi ALT o AST > 3 volte il limite superiore del normale (ALT > 120 U/L, AST > 105 U/L) Sodio sierico < 130 mmol/L Creatinina sierica > 1,5 mg/dL (133 μmol/L);

• Infezione/Comorbidità gravi:

  1. Positivo per HIV o una storia nota di AIDS.
  2. Positivo per il virus dell'epatite C (anti-HCV o HCV-RNA). (I pazienti con epatite B possono essere inclusi se stanno ricevendo e sono disposti a continuare il trattamento antivirale secondo le linee guida locali).
  3. Malattia polmonare interstiziale, malattia polmonare ostruttiva, broncospasmo attivo o saturazione di ossigeno < 93% ("insufficienza polmonare"), o qualsiasi altra malattia polmonare attiva o grave che possa causare grave distress respiratorio.
• Tossicità non risolta: Tossicità non risolte da precedenti trattamenti antitumorali che non si sono riprese a ≤ Grado 1. Le eccezioni possono includere tossicità giudicate dallo sperimentatore come non rappresentanti un rischio per la sicurezza (es. alopecia, neuropatia periferica di grado 2 o ipotiroidismo stabile in terapia ormonale sostitutiva).
• Comorbidità: Diabete non controllato (glicemia a digiuno > 200 mg/dL o 11,1 mmol/L), malattia cardiovascolare grave (es. infarto miocardico negli ultimi 6 mesi, angina instabile, insufficienza cardiaca NYHA Classe III-IV), ecc.
• Metastasi cerebrali: Pazienti con metastasi cerebrali o meningee attive sintomatiche, tumori primari del sistema nervoso centrale (SNC) o metastasi del SNC che hanno fallito il trattamento locale. Possono essere inclusi pazienti con metastasi del SNC asintomatiche o stabili per almeno 28 giorni senza uso di steroidi e confermate come stabili in una scansione di screening.
• Altri tumori maligni: Una storia di altri tumori maligni attivi entro 5 anni prima dell'arruolamento, escluso il carcinoma basocellulare o squamocellulare della pelle, carcinoma cervicale in situ, carcinoma papillare della tiroide, carcinoma duttale in situ della mammella o altri tumori maligni per i quali il paziente è stato libero da malattia per più di 5 anni.
• Vaccinazione: Ha ricevuto vaccini vivi attenuati entro 28 giorni prima della prima dose del farmaco in studio. Durante lo studio, non sono consentiti vaccini diversi da quelli inattivati (es. vaccino antinfluenzale inattivato).
• Immunoterapia precedente: Storia di immunoterapia (inclusi anti-CTLA-4/anti-PD-L1 o altri agenti) con qualsiasi irAE non risolta > Grado 1 prima della prima dose, o una storia di irAE ≥ Grado 3. Inoltre, allergia nota a qualsiasi componente della formulazione CREPT-618.
• Altro: Ha ricevuto valutazione per trapianto di fegato o pianificato trapianto di fegato entro 4 settimane prima della prima dose, o pianificato durante lo studio.

Problemi psicologici/conformità: Pazienti con un disturbo mentale o scarsa conformità.

Abuso di sostanze: Storia nota di abuso di alcol o droghe.

Gravidanza/allattamento: Pazienti femmine in gravidanza o allattamento. La gravidanza è definita come un test di laboratorio positivo per la gonadotropina corionica umana (hCG) entro 7 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio.

Discrezionalità dello sperimentatore: Qualsiasi altra malattia fisica o mentale grave o reperto di laboratorio anormale che lo sperimentatore ritiene renda il paziente non idoneo per questo studio.