Evaluering af sikkerheden, tolerabiliteten og effekten af iNeo-Vac-R01, en individualiseret mRNA-terapeutisk teknologi baseret på tumor-neoantigener, til adjuvansbehandling hos patienter med biliaere maligne tumorer efter radikal resektion

Inklusionskriterier:

1. Mand eller kvinde, ≥ 18 år og ≤ 75 år;
2. Biliære maligne tumorer bekræftet ved histopatologisk eller cytologisk undersøgelse, der er egnet til radikal resektion;
3. Deltagere skal have en af følgende histologisk- eller cytologisk-bekræftede fremskredne (lokal fremskredne eller metastatiske) fordøjelsessystem neoplasmer, med målbar sygdom ved studieindgang defineret af RECIST v1.1. Deltagere skal have tumorprogression efter standardbehandling eller være intolerante eller uvillige til at modtage standardbehandling. De toksiske virkninger af tidligere antikræftbehandlinger skal være returneret til ≤ grad 1 defineret af National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) version 5.0 eller til det niveau specificeret af inklusions-/eksklusionskriterierne.
4. Forventet overlevelse ≥ 6 måneder.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus score på 0 ~ 1;
6. Tilstrækkelige tumorvævsprøver kan indsamles fra deltagere til genetisk analyse, med mindst 2 punkteringsvæv med en tumorrenhed på ≥ 50% krævet for punkteringsprøver og mindst 0,5 cm væv krævet for kirurgiske prøver. Alternativt kan de originale gensekvenseringsdata krævet til tumor neoantigen analyse leveres, inklusive fuld exon-sekvensering af tumorvæv, transkriptom-sekvenseringsdata og fuld exon-sekvensering af perifert blod;
7. Echokardiografisk evaluering: venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50%.
8. Organfunktionsniveauet skal opfylde følgende krav: absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/L, trombocytantal (PLT) ≥ 80 × 10^9/L, hæmoglobin (Hb) ≥ 90 g/L; serum totalt bilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × ULN, aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × ULN (hvis der er levermetastase, tillades TBIL ≤ 3 × ULN, AST, ALT ≤ 5 × ULN), serumalbumin ≥ 28 g/L, serumkreatinin ≤ 1,5 × BUN, glomerulær filtrationshastighed ≥ 50 mL/min, protrombintid (PT) og aktiveret partial tromboplastintid (APTT) og international standardiseret forhold (INR) ≤ 1,5 × ULN (uden antikoagulerende behandling).
9. For kvinder i den fertile alder: negativ serum- eller urinsvangerskabstest inden for 7 dage før studiestart, enighed om at forblive afholdende eller anvende præventionsmetoder under behandlingsperioden.
10. For mænd: enighed om at forblive afholdende eller anvende præventionsmetoder under behandlingsperioden.
11. I stand til at overholde studietprotokollen og opfølgningsprocedurerne.
12. Frivilligt deltage i studiet og underskrive informeret samtykkeformularen. Hvis en deltager ikke kan læse informeret samtykkeformularen (f.eks. analfabeter), skal et vidne være til stede for at observere informeret samtykkeprocessen og underskrive formularen på deres vegne.

Eksklusionskriterier:

1. Deltagere med kræft, der krævede antikræftbehandling inden for de 5 år før indmelding til studiet (undtagen stadium I prostatakræft, cervikale in situ-kræft, in situ-brystkræft, papillær tyroideakræft og ikke-melanom hudkræft, der er blevet behandlet).
2. Deltagere, der modtog større kirurgi, eller havde tydelig traumatisk skade eller langvarige ubehandlede sår eller frakturer inden for 2 uger før første dosis af iNeo-Vac-R01.
3. Deltagere, hvis sekvenseringsdata viste, at der ikke er nogen neoantigener tilgængelige til individuel immunterapi efter analyse.
4. Deltagere, der planlægger at gennemgå eller tidligere har modtaget knoglemarvstransplantation, allogen organ transplantation eller allogen hematopoietisk stamcelletransplantation. Deltagere, der modtager andre antikræftbehandlinger inden for 2 uger før første dosis af iNeo-Vac-R01, inklusive kirurgisk behandling, kemoterapi, stråleterapi, målrettet terapi, endokrin terapi, immunterapi, biologisk terapi, interventionel terapi eller andre kliniske forsøgsrelaterede behandlinger.
5. Deltagere, der skal bruge immunsuppressiva, eller systemisk eller absorberbar lokal glukokortikoidbehandling for at opnå immunsuppressiv effekt og fortsætter med at bruge dem inden for 7 dage før første administration (undtagen dem med daglige doser af glukokortikoider mindre end 10 mg prednison eller doser af andre terapeutiske glukokortikoider svarende til 10 mg prednison).
6. Deltagere med symptomatiske eller ubehandlede centrale nervesystem metastaser, undtagen dem, der gennemgik fuldstændig resektion og/eller stråleterapi og er bevist stabile eller forbedrede (bekræftet stabile eller forbedrede i mindst 4 uger før første dosis af iNeo-Vac-R01 ved CT eller MRI, uden tegn på hjernesvulst og uden behov for glukokortikoider eller antikonvulsiva).
7. Deltagere, der modtog andre vacciner inden for 4 uger før første dosis af iNeo-Vac-R01, og forventes at modtage andre vacciner under behandlingsperioden af studiet eller inden for 60 dage efter sidste dosis af iNeo-Vac-R01.
8. Deltagere med en aktiv infektion eller ukontrollerbar infektion, der kræver systemisk behandling, inklusive svampe, bakterier, vira eller andre infektioner; deltagere med aktiv tuberkulose;
9. Deltagere med positiv hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) og/eller positiv hepatitis B kernestof (HBcAb) og positiv hepatitis B virus DNA titermåling større end normalområde; positiv hepatitis C virus (HCV) antistof og HCV RNA måling større end normalområde; positivt humant immundefektvirus antistof; positivt treponema pallidum-specifikt antistof.
10. Deltagere med autoimmun sygdomme eller immundefekter behandlet med immunsuppressive lægemidler, undtagen vitiligo, type 1 diabetes, autoimmun hypothyreose krævende hormonbehandling og psoriasis ikke krævende systemisk behandling; kendt historie af primær immundefekt.
11. Deltagere med kardiocerebrovaskulære hændelser: tidligere eller nuværende hjerteklapsygdom ≥ grad 3, hjerteinsufficiens inden for 8 uger før første dosis af iNeo-Vac-R01 (New York Heart Association [NYHA] hjertefunktion ≥ grad II, myokardieinfarkt, ustabil angina pectoris, apopleksi, transitorisk iskæmisk anfald, hjertekirurgi (inklusive koronar bypass eller perkutan koronar intervention) inden for 8 uger før første dosis af iNeo-Vac-R01, samtidig alvorlige EKG-abnormiteter (såsom ventrikelflimren, ventrikelfibrillering, multiform ventrikeltakykardi, syg sinus syndrom, tredjegrads atrioventrikulært blok uden pacemakerbehandling, QTc ≥ 480 ms, og andre tilstande evalueret af undersøgerne som alvorlige abnormiteter), hypertension med dårlig lægemiddelkontrol (systolisk blodtryk ≥ 160 mmHg og/eller diastolisk blodtryk ≥ 100 mmHg), eller andre kardiocerebrovaskulære sygdomme, der er evalueret af undersøgerne som uegnede til deltagelse i dette forsøg.
12. Deltagere med respiratorisk sygdom: tidligere eller nuværende lungfibrose, interstitiel lungesygdom, pneumokoniose, strålepneumoni, lægemiddelrelateret pneumoni, svær astma, pulmonal hypertension eller svært nedsat lungfunktion, etc.
13. Deltagere med moderat til svær ascites med kliniske symptomer; ukontrolleret eller moderat til lige store mængder pleural effusion og pericardial effusion.
14. Deltagere med stofmisbrug; kliniske eller psykologiske eller sociale faktorer, der påvirker informeret samtykke eller forskningsgennemførelse.
15. Deltagere med en allergihistorie over for immunterapi eller vacciner, eller andre potentielle immunterapiallergier identificeret af undersøgerne.
16. Deltagere identificeret af undersøgerne som uegnede til indmelding eller muligvis ikke i stand til at fuldføre dette eksperiment af andre årsager.
17. Sårbare grupper, inklusive personer med psykisk sygdom, kognitiv svækkelse, kritiske patienter, mindreårige, gravide eller ammende kvinder, etc.