Ocena bezpieczeństwa, tolerancji i skuteczności iNeo-Vac-R01, spersonalizowanej technologii terapeutycznej mRNA opartej na neoantygenach nowotworowych, w leczeniu uzupełniającym u pacjentów z nowotworami złośliwymi dróg żółciowych po radykalnej resekcji

Kryteria włączenia:

1. Mężczyzna lub kobieta, ≥ 18 lat i ≤ 75 lat;
2. Złośliwe guzy dróg żółciowych potwierdzone badaniem histopatologicznym lub cytologicznym, kwalifikujące się do radykalnej resekcji;
3. Pacjenci muszą mieć jeden z histologicznie lub cytologicznie potwierdzonych zaawansowanych (miejscowo zaawansowanych lub przerzutowych) nowotworów układu pokarmowego, z mierzalną chorobą przy włączeniu do badania określoną według RECIST w wersji 1.1. Pacjenci muszą mieć progresję choroby po standardowym leczeniu lub być nietolerujący lub niechętni do przyjmowania standardowego leczenia. Działania toksyczne poprzednich terapii przeciwnowotworowych muszą powrócić do ≤ stopnia 1 według National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) w wersji 5.0 lub do poziomu określonego w kryteriach włączenia/wyłączenia.
4. Oczekiwany czas przeżycia ≥ 6 miesięcy.
5. Wskaźnik sprawności według Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) w zakresie 0–1;
6. Od pacjentów można uzyskać wystarczające próbki tkanki nowotworowej do analizy genetycznej, wymagając co najmniej 2 tkanek z nakłucia o czystości nowotworu ≥ 50% dla próbek z nakłucia oraz co najmniej 0,5 cm tkanki dla próbek chirurgicznych. Alternatywnie można dostarczyć oryginalne dane sekwencjonowania genów wymagane do analizy neoantygenów nowotworowych, w tym dane sekwencjonowania całego eksomu tkanki nowotworowej, dane sekwencjonowania transkryptomu oraz dane sekwencjonowania całego eksomu krwi obwodowej;
7. Ocena echokardiograficzna: frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥ 50%.
8. Poziom funkcji narządów musi spełniać następujące wymagania: bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/L, liczba płytek krwi (PLT) ≥ 80 × 10^9/L, hemoglobina (Hb) ≥ 90 g/L; całkowita bilirubina w surowicy (TBIL) ≤ 1,5 × ULN, aminotransferaza asparaginianowa (AST) i aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 2,5 × ULN (jeśli występują przerzuty do wątroby, dopuszcza się TBIL ≤ 3 × ULN, AST, ALT ≤ 5 × ULN), albumina w surowicy ≥ 28 g/L, kreatynina w surowicy ≤ 1,5 × BUN, współczynnik filtracji kłębuszkowej ≥ 50 mL/min, czas protrombinowy (PT) i czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT) oraz międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤ 1,5 × ULN (bez leczenia przeciwzakrzepowego).
9. Dla kobiet w wieku rozrodczym: ujemny test ciążowy w surowicy lub moczu w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem badania, zgoda na powstrzymanie się od stosunków płciowych lub stosowanie środków antykoncepcyjnych w okresie leczenia.
10. Dla mężczyzn: zgoda na powstrzymanie się od stosunków płciowych lub stosowanie środków antykoncepcyjnych w okresie leczenia.
11. Zdolność do przestrzegania protokołu badania i procedur obserwacyjnych.
12. Dobrowolny udział w badaniu i podpisanie formularza świadomej zgody. Jeśli pacjent nie jest w stanie przeczytać formularza świadomej zgody (np. pacjenci niepiśmienni), należy obecność świadka, który obserwuje proces uzyskiwania świadomej zgody i podpisuje formularz w imieniu pacjenta.

Kryteria wyłączenia:

1. Pacjenci z nowotworem wymagającym leczenia przeciwnowotworowego w ciągu 5 lat przed włączeniem do badania (z wyjątkiem raka prostaty w stadium I, raka szyjki macicy in situ, raka piersi in situ, raka brodawkowatego tarczycy i nieczerniakowych nowotworów skóry, które zostały wyleczone).
2. Pacjenci, którzy przeszli poważną operację, mieli znaczący uraz lub długotrwałe nieleczone rany lub złamania w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką iNeo-Vac-R01.
3. Pacjenci, u których dane sekwencjonowania wykazały brak dostępnych neoantygenów do spersonalizowanej immunoterapii po analizie.
4. Pacjenci planujący lub wcześniej poddani przeszczepowi szpiku kostnego, allogenicznemu przeszczepowi narządów lub allogenicznemu przeszczepowi komórek macierzystych krwi. Pacjenci otrzymujący inne leczenie przeciwnowotworowe w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką iNeo-Vac-R01, w tym leczenie chirurgiczne, chemioterapię, radioterapię, terapię celowaną, terapię hormonalną, immunoterapię, terapię biologiczną, leczenie interwencyjne lub inne leczenie związane z badaniem klinicznym.
5. Pacjenci wymagający stosowania leków immunosupresyjnych lub ogólnoustrojowej lub wchłanialnej miejscowej terapii glikokortykosteroidami w celu osiągnięcia efektu immunosupresyjnego i kontynuujący ich stosowanie w ciągu 7 dni przed pierwszym podaniem (z wyjątkiem tych z dziennymi dawkami glikokortykosteroidów mniejszymi niż 10 mg prednizonu lub dawkami innych terapeutycznych glikokortykosteroidów równymi 10 mg prednizonu).
6. Pacjenci z objawowymi lub nieleczonymi przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego, z wyjątkiem tych, którzy przeszli całkowitą resekcję i/lub radioterapię i udowodniono stabilność lub poprawę (potwierdzoną jako stabilna lub poprawiona przez co najmniej 4 tygodnie przed pierwszą dawką iNeo-Vac-R01 za pomocą CT lub MRI, bez dowodów obrzęku mózgu i bez konieczności stosowania glikokortykosteroidów lub leków przeciwdrgawkowych).
7. Pacjenci, którzy otrzymali inne szczepionki w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką iNeo-Vac-R01 i spodziewają się otrzymania innych szczepionek w okresie leczenia w badaniu lub w ciągu 60 dni po ostatniej dawce iNeo-Vac-R01.
8. Pacjenci z aktywną lub niekontrolowaną infekcją wymagającą leczenia ogólnoustrojowego, w tym grzybiczą, bakteryjną, wirusową lub inną; pacjenci z aktywną gruźlicą;
9. Pacjenci z dodatnim antygenem powierzchniowym wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) i/lub dodatnim przeciwciałem przeciwko rdzeniowi wirusa zapalenia wątroby typu B (HBcAb) oraz dodatnim oznaczeniem miana DNA wirusa zapalenia wątroby typu B powyżej zakresu normy; dodatnie przeciwciała przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) i oznaczenie RNA HCV powyżej zakresu normy; dodatnie przeciwciała przeciwko ludzkiemu wirusowi niedoboru odporności; dodatnie przeciwciała swoiste dla krętka bladego.
10. Pacjenci z chorobami autoimmunologicznymi lub niedoborami odporności leczonymi lekami immunosupresyjnymi, z wyjątkiem bielactwa, cukrzycy typu 1, autoimmunologicznej niedoczynności tarczycy wymagającej leczenia hormonalnego i łuszczycy nie wymagającej leczenia ogólnoustrojowego; znana historia pierwotnego niedoboru odporności.
11. Pacjenci z incydentami sercowo-naczyniowymi: wcześniej lub obecnie choroba zastawkowa serca ≥ stopnia 3, niewydolność serca w ciągu 8 tygodni przed pierwszą dawką iNeo-Vac-R01 (funkcja serca według New York Heart Association [NYHA] ≥ stopnia II, zawał mięśnia sercowego, niestabilna dławica piersiowa, udar, przemijający atak niedokrwienny, operacja serca (w tym pomostowanie aortalno-wieńcowe lub przezskórna interwencja wieńcowa) w ciągu 8 tygodni przed pierwszą dawką iNeo-Vac-R01, współistniejące ciężkie nieprawidłowości w elektrokardiogramie (takie jak trzepotanie komór, migotanie komór, wielokształtny częstoskurcz komorowy, zespół chorej zatoki, blok przedsionkowo-komorowy III stopnia bez leczenia rozrusznikiem, QTc ≥ 480 ms i inne stany ocenione przez badaczy jako ciężkie nieprawidłowości), nadciśnienie z słabą kontrolą lekami (skurczowe ciśnienie krwi ≥ 160 mmHg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi ≥ 100 mmHg) lub inne choroby sercowo-naczyniowe ocenione przez badaczy jako nieodpowiednie do udziału w tym badaniu.
12. Pacjenci z chorobami układu oddechowego: wcześniej lub obecnie zwłóknienie płuc, śródmiąższowa choroba płuc, pylica płuc, popromienne zapalenie płuc, polekowe zapalenie płuc, ciężka astma, nadciśnienie płucne lub ciężkie upośledzenie funkcji płuc itp.
13. Pacjenci z umiarkowanym do ciężkiego wodobrzuszem z objawami klinicznymi; niekontrolowany lub umiarkowany do równych ilości wysięk opłucnowy i osierdziowy.
14. Pacjenci nadużywający substancji; czynniki kliniczne, psychologiczne lub społeczne wpływające na świadomą zgodę lub realizację badania.
15. Pacjenci z historią alergii na immunoterapię lub szczepionki lub inne potencjalne alergie na immunoterapię zidentyfikowane przez badaczy.
16. Pacjenci uznani przez badaczy za nieodpowiednich do włączenia lub którzy z innych powodów mogą nie być w stanie ukończyć tego eksperymentu.
17. Grupy wrażliwe, w tym osoby z chorobami psychicznymi, zaburzeniami poznawczymi, pacjenci w stanie krytycznym, nieletni, kobiety w ciąży lub karmiące piersią itp.