Sertralin og risikoen for alvorlige bivirkninger

Baggrund: Mange ældre opleverer psykiske lidelser, såsom depression og angst, samtidig med at de har nedsat nyrefunktion. Sertralin er en selektiv serotonin-genoptagelseshæmmer. Det ordineres ofte til ældre til behandling af depression og angst. Aldring og nedsat nyrefunktion kan dog føre til øgede plasmaniveauer og en højere risiko for bivirkninger. I forskrivningsreferencer, produktmonografier og andre standardkilder er der konstateret uensartede startdosisjusteringer for patienter med nedsat nyrefunktion. Denne uensartethed kan bidrage til den variable dosering, der observeres i rutinemæssig praksis. Mange ældre med nedsat nyrefunktion startes på sertralin med en dosis på 50 mg om dagen. Sammenlignet med den lavere dosis på 25 mg om dagen, kan den højere dosis være forbundet med en højere hyppighed af fald, knoglebrud, gastrointestinal blødning, arytmier, indlæggelse og dødelighed. På trods af disse bekymringer er der mangel på evaluering i den virkelige verden. Forskerne anvendte en ny højtydende tilgang med Ontarios sundhedsdatabaser. De identificerede en øget risiko for uønskede udfald hos patienter med fremskreden CKD (estimeret glomerulær filtrationsrate (eGFR) <45 mL/min/1,73 m² uden historie for dialyse eller nyretransplantation), som var nyordineret sertralin sammenlignet med en lignende kohorte af ikke-brugere. For at bygge videre på og validere disse tidlige resultater planlægger forskerne at gennemføre en befolkningsbaseret retrospektiv kohortestudie blandt ældre i Ontario, Canada. Studiet vil bruge data til at undersøge 30-dages risikoen for alvorlige bivirkninger efter start på høj versus lav dosis sertralin hos ældre med nedsat nyrefunktion. Målet er at forbedre sikrere forskrivningspraksis.

Metoder: Denne befolkningsbaserede retrospektive kohortestudie vil omfatte ældre (66 år eller ældre) med en estimeret glomerulær filtrationsrate (eGFR) under 45 mL/min/1,73 m², som ikke modtager dialyse og ikke har historie for nyretransplantation. Berettigede deltagere vil blive identificeret fra Ontario og muligvis Alberta, hvis de har fået udleveret en ny ambulant recept på oral sertralin (25 eller 50 mg/dag) med en udleveringsmængde på mindst syv dage. I Ontario vil deltagerrekruttering foregå fra 1. januar 2008 til 1. januar 2025. Deltagere vil blive kategoriseret i to grupper baseret på den ordinerede daglige dosis: lavdosis (25 mg/dag) og højdosis (50 mg/dag). Propensity score-vægtning vil blive anvendt for at opnå balance mellem grupperne på tværs af et omfattende sæt af målte baselinekarakteristika. Det primære udfald vil være en 30-dages kombination af indlæggelse af enhver årsag, besøg på akutmodtagelse eller dødelighed.

Mål: Studiet vil vurdere, om start på en høj dosis (50 mg/dag) sammenlignet med en lav dosis (25 mg/dag) sertralin er forbundet med en højere 30-dages risiko for et kombineret udfald (indlæggelse af enhver årsag, besøg på akutmodtagelse eller dødelighed) blandt ældre med nedsat nyrefunktion (eGFR <45 mL/min/1,73 m², ikke i dialyse, ingen historie for transplantation) i ambulant regi. Derudover vil studiet evaluere, om baseline eGFR-kategori modificerer risikoen for det 30-dages kombinerede udfald blandt patienter, der starter på højere versus lavere doser af sertralin i ambulant regi. Kohorten vil blive udvidet til at omfatte alle baseline eGFR-niveauer, kategoriseret som ≥60, 45-59 og <45 mL/min/1,73 m².

Studiedesign og rammer: Datakilder: Dette studie vil anvende et befolkningsbaseret retrospektivt kohortedesign ved brug af sammenkædede administrative sundhedsdata fra Ontario, Canada. Hvis Ontariokohorten er utilstrækkelig til at generere pålidelige estimater, vil stikprøvestørrelsen blive øget ved at gennemføre den samme analyse ved brug af Albertas sundhedsadministrative data. Ontariodata vil blive hentet fra ICES (ices.on.ca), som leverer sikre, krypterede data på individniveau for Ontarios borgere, som alle har universel adgang til hospitals- og lægetjenester under et offentligt finansieret, enkeltbetaler-sundhedssystem. Databrug i dette studie er autoriseret under paragraf 45 i Ontarios Personal Health Information Protection Act, som ikke kræver gennemgang af et forskningsetisk udvalg. Studiet vil bruge Ontarios omfattende sundhedsdatabaser, herunder Ontario Drug Benefit (ODB) for receptdata, Registered Persons Database (RPDB) for demografiske data og vitalstatus, Canadian Institute for Health Information Discharge Abstract Database (CIHI-DAD) og National Ambulatory Care Reporting System (NACRS) for indlæggelser og akutbesøg, Ontario Health Insurance Plan (OHIP) Database for lægeregninger og Ontario Laboratories Information System (OLIS) for laboratoriedata, herunder serumkreatinin, til estimering af nyrefunktion. Hvis studiet gennemføres i Alberta, vil data blive adgang til gennem Alberta Kidney Disease Network (AKDN), med datasættet tilgængeligt til omkring 2021. Studioprotokollen, herunder studiebeskrivelse, design og statistisk analyseplan, vil blive offentligt registreret før gennemførelse af udfaldsanalyser. Studieresultater vil blive rapporteret i overensstemmelse med RECORD-rapporteringsretningslinjer.

Studiepopulation: Studiet vil omfatte alle voksne på 66 år eller ældre med en estimeret glomerulær filtrationsrate (eGFR) under 45 mL/min pr. 1,73 m². Personer, der modtager dialyse eller har historie for nyretransplantation, vil blive ekskluderet. Berettigede deltagere skal have modtaget en ny ambulant recept på oral sertralin med en startdosis på 25 eller 50 mg om dagen, med en udleveringsmængde på mindst 7 dage, mellem 2008 og 2024. Udleveringsdatoen for recepten vil definere indeksdatoen. For at sikre unikt kohortindtræden vil kun den første berettigede recept pr. person blive betragtet, og hver person vil blive inkluderet i kohorten kun én gang. Patienter vil blive kategoriseret som enten højdosis- eller lavdosis-sertralinbrugere.

Baselinekarakteristika: Baselinevariabler vil blive hentet fra sundhedsjournaler, folketællingsfiler, hospitalsjournaler, laboratoriedata og lægeregninger. Disse variabler vil omfatte demografiske karakteristika såsom alder, køn, landlighed og indkomstkvintil i nabolaget, samt komorbiditeter og medicinanvendelse. Komorbiditeter og sundhedsudnyttelse vil blive vurderet ved brug af henholdsvis 5-årige og 1-årige tilbagebliksperioder fra indeksdatoen. Medicinanvendelse ved baseline vil blive evalueret inden for 120 dage før indeksdatoen. Alle deltagere skal have en ambulant serumkreatininmåling inden for 365 dage før kohortindtræden for at muliggøre estimering af eGFR ved brug af 2021 CKD-EPI-ligningen. Personer med terminal nyresvigt, defineret som dem i dialyse eller med historie for nyretransplantation, vil blive ekskluderet.

Udfald: Det forudbestemte primære udfald er et 30-dages kombineret udfald af indlæggelse af enhver årsag, besøg på akutmodtagelse eller dødelighed. Kun den første indlæggelse eller besøg på akutmodtagelse inden for de første 30 dage inkluderes. Hver komponent af det primære kombinerede udfald (indlæggelse af enhver årsag, besøg på akutmodtagelse af enhver årsag eller dødelighed af enhver årsag) er præcist kodet i ICES-data. Observationsvinduet for studieudfald starter på udleveringsdatoen for recepten og strækker sig 30 dage efter initiering. Tab til opfølgning forventes at være mindre end 0,3 % på grund af observationsvinduet er under 90 dage. I denne aldersgruppe forekommer provinsiel emigration, som er den primære årsag til tab til opfølgning, med en rate på mindre end 0,5 % årligt. Deltagernes observationstid vil blive censureret ved den tidligste forekomst af udfaldet af interesse, død (hvis ikke udfaldet af interesse) eller 30 dage efter indeksdatoen.

Sekundære udfald vil omfatte: (1) de individuelle komponenter af det primære kombinerede udfald (30-dages indlæggelse af enhver årsag, besøg på akutmodtagelse af enhver årsag og dødelighed af enhver årsag) analyseret separat; (2) et 30-dages kombineret udfald af ethvert hospitalsmøde (indlæggelse eller besøg på akutmodtagelse) med delirium eller encefalopati, herunder desorientering, forbigående ændring af bevidsthed eller andre og uspecificerede symptomer, der påvirker kognitiv funktion, eller et hospitalsmøde med modtagelse af en akut computertomografi-scanning af hovedet; (3) et 30-dages kombineret udfald af et hospitalsmøde (indlæggelse eller besøg på akutmodtagelse) med knoglebrud (hofte, lårben, overarmsknogle, håndled/underarm, bækken og rygsøjle), fald, hypotension eller synkope; og (4) et 30-dages hospitalsmøde (indlæggelse eller besøg på akutmodtagelse) med et kombineret udfald af atrieflimmer/-flagren, ventrikulær arytmi eller anden arytmi, herunder pacemakerindsættelse, hjertebanken, uspecificeret takykardi, atrioventrikulært blok, supraventrikulær takykardi, andre ledningsforstyrrelser eller implanterbar kardial defibrillator.

Statistisk analyseplan: Kategoriske variabler vil blive opsummeret som frekvenser og proportioner. Kontinuerte variabler vil blive opsummeret som gennemsnit med standardafvigelser (SD) eller medianer med interkvartilintervaller (IQR), som passende. Baselinekarakteristika vil blive sammenlignet mellem højdosis- (50 mg/dag) og lavdosisgruppen (25 mg/dag) ved brug af standardiserede middelforskelle (SMD'er). En absolut SMD større end 10 % vil indikere en meningsfuld ubalance.

Balancering af sammenligningsgruppe: Invers sandsynlighed for behandlingsvægtning (IPTW) baseret på propensity scores vil blive brugt til at balancere baselinekarakteristika mellem højdosis- (50 mg/dag) og lavdosisgruppen (25 mg/dag), herunder kendte prædiktorer for sertralinanvendelse. Propensity scores vil blive genereret ved brug af en multivariabel logistisk regressionsmodel, der inkluderer alle baselinekarakteristika. Gennemsnitlig behandlingseffekt i de behandlede (ATT) vægte vil blive anvendt: patienter i lavdosisgruppen vil modtage vægte beregnet som (propensity score / [1 - propensity score]), og patienter i højdosisgruppen vil modtage en vægt på 1. Denne metode vil skabe en vægtet pseudostikprøve af lavdosis-sertralin (25 mg/dag) patienter med baselinekarakteristika svarende til dem i højdosis-sertralin (50 mg/dag) gruppen. Baselinekarakteristika vil blive sammenlignet mellem grupper ved brug af standardiserede forskelle i både uvægtede og vægtede stikprøver. Regressionsanalyse: Det primære kombinerede udfald af indlæggelse af enhver årsag, besøg på akutmodtagelse af enhver årsag eller dødelighed af enhver årsag vil blive evalueret ved brug af modificeret Poisson-regression til at estimere risikoforholdet (95 % KI) og binomial regression til at estimere risikoen (95 % KI) i den vægtede kohorte, med lavdosis-sertralin (25 mg/dag) gruppen som reference. Sekundære analyser: Alle sekundære udfald vil blive testet uafhængigt uden justering for multiple sammenligninger. Hver test vil blive udført og rapporteret separat. Det primære udfald vil blive præsenteret med dets P-værdi, og alle sekundære udfald vil blive rapporteret som punktestimater med 95 % konfidensintervaller.

Yderligere analyser: Forskerne vil gennemføre fem supplerende analyser. 1. Effektmålmodifikation (EMM): Kohorten vil blive udvidet til at omfatte alle estimerede glomerulære filtrationsrate (eGFR) niveauer, kategoriseret i tre grupper: eGFR ≥60, 45-<60 og <45 mL/min/1,73 m². Baselinekarakteristika mellem højdosis- (50 mg/dag) og lavdosis-sertralin grupper (25 mg/dag) vil blive vurderet ved brug af standardiserede forskelle, både for alle nyrefunktionskategorier kombineret og inden for hver eGFR-kategori. For at balancere baselinekarakteristika mellem højdosis- og lavdosisgrupperne vil forskerne anvende invers sandsynlighed for behandlingsvægtning (IPTW) metoden, baseret på propensity scores, for alle eGFR-kategorier kombineret og inden for hver kategori. EMM vil blive evalueret på både additiv og multiplikativ skala. For additiv interaktion vil binomial regression med identitetslink blive brugt til at estimere risikoen, herunder et interaktionsterm mellem sertralindosisgrupper og eGFR-strata. For multiplikativ interaktion vil modificeret Poisson-regression estimere risikoforhold, også med et interaktionsterm mellem dosisgrupper og eGFR-strata. De estimerede risikoer og risikoforhold vil blive rapporteret som punktestimater med 95 % konfidensintervaller. 2. En højtydende beregningsanalyse involverende over 700 befolkningsbaserede, nybruger-kohortestudier, hver sammenlignende 74 akutte (30-dages) udfald på tværs af nyrefunktionsstrata (PMID: 38186562), foreslog, at sertralinanvendelse versus ikke-anvendelse er forbundet med skade hos patienter med nedsat nyrefunktion. Denne analyse brugte Ontariodata fra 1. januar 2008 til 1. marts 2020. En undergruppanalyse vil blive gennemført for den primære analyse, ved at begrænse kohorten til perioder før 1. marts 2020 (overlap med højtydende beregningsperioden) og efter 1. marts 2020 (ingen overlap). 3. Hazardforhold for alle udfald inden for 30 dage vil blive beregnet for at illustrere interventionens effekt over tid. Hazardforhold forventes at være lignende risikoforhold. 4. E-værdianalyser vil blive udført for at bestemme den mindste associationsstyrke en umålt forvirringsvariabel ville kræve med både receptpligtig medicin og udfaldet for at eliminere den observerede association. 5. Risikoen for det primære udfald vil blive sammenlignet mellem nye brugere af 50 mg/dag sertralin og ældre uden sertralinanvendelse (ikke-brugere), såvel som mellem nye brugere af 25 mg/dag sertralin og ikke-brugere. De samme baselinekarakteristika og statistiske analysemetoder som i den primære analyse vil blive anvendt.

Kombinering af udfaldsresultater fra Ontario og Alberta. *Denne tilgang vil kun blive implementeret, hvis analyse af Alberta-data fortsætter.* I Canada kan individniveau patientdata ikke sammenkædes på tværs af provinser på grund af privatlivsregler. For at sikre databeskyttelse og overholdelse af regler vil resultater fra Ontario og Alberta blive kombineret ved brug af en privatlivsbevarende metode. Denne metode involverer en enkelt overførsel af sammendragsniveau output fra hver provins til forskningsteamet og vil tilpasse teknikker beskrevet af Shu et al. 2025.