Sertralina e il rischio di eventi avversi gravi

Background: Molti anziani soffrono di disturbi della salute mentale, come depressione e ansia, insieme a una ridotta funzionalità renale. La sertralina è un inibitore selettivo della ricaptazione della serotonina. Viene comunemente prescritta agli anziani per il trattamento della depressione e dell'ansia. Tuttavia, l'invecchiamento e la ridotta funzionalità renale possono portare a livelli plasmatici aumentati e a un rischio più elevato di eventi avversi. Nelle fonti di riferimento per la prescrizione, nei monografi dei prodotti e in altre fonti standard, sono state notate regolazioni incoerenti della dose iniziale per i pazienti con ridotta funzionalità renale. Questa incoerenza può contribuire al dosaggio variabile osservato nella pratica clinica di routine. Molti anziani con ridotta funzionalità renale iniziano la terapia con sertralina a una dose di 50 mg al giorno. Rispetto alla dose inferiore di 25 mg al giorno, la dose più alta può essere associata a un tasso più elevato di cadute, fratture, sanguinamento gastrointestinale, aritmie, ospedalizzazioni e mortalità. Nonostante queste preoccupazioni, manca una valutazione nel mondo reale. I ricercatori hanno utilizzato un approccio innovativo ad alto rendimento con i database sanitari dell'Ontario. Hanno identificato un rischio aumentato di esiti avversi nei pazienti con malattia renale cronica avanzata (velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) <45 mL/min/1.73 m² senza una storia di dialisi o trapianto renale) a cui era stata appena prescritta sertralina, rispetto a una coorte simile di non utilizzatori. Per ampliare e convalidare questi primi risultati, i ricercatori intendono condurre uno studio di coorte retrospettivo basato sulla popolazione tra gli anziani dell'Ontario, Canada. Lo studio utilizzerà i dati per indagare il rischio a 30 giorni di eventi avversi gravi dopo l'inizio di dosi alte rispetto a basse di sertralina negli anziani con ridotta funzionalità renale. L'obiettivo è migliorare le pratiche di prescrizione più sicure.

Methods: Questo studio di coorte retrospettivo basato sulla popolazione includerà anziani (di età pari o superiore a 66 anni) con una velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) inferiore a 45 mL/min/1.73 m², che non sono in dialisi e non hanno una storia di trapianto renale. I partecipanti idonei saranno identificati dall'Ontario, e potenzialmente dall'Alberta, se hanno ricevuto una nuova prescrizione ambulatoriale per sertralina orale (25 o 50 mg/giorno) con una fornitura di almeno sette giorni. In Ontario, l'arruolamento dei partecipanti avverrà dal 1° gennaio 2008 al 1° gennaio 2025. I partecipanti saranno suddivisi in due gruppi in base alla dose giornaliera prescritta: dose bassa (25 mg/giorno) e dose alta (50 mg/giorno). Verrà applicata una ponderazione del punteggio di propensione per ottenere un equilibrio tra i gruppi rispetto a un insieme completo di caratteristiche basali misurate. L'esito primario sarà un composito a 30 giorni di ospedalizzazione per qualsiasi causa, visita al pronto soccorso o mortalità.

Objectives: Lo studio valuterà se l'inizio di una dose alta (50 mg/giorno) rispetto a una dose bassa (25 mg/giorno) di sertralina sia associato a un rischio maggiore a 30 giorni di un esito composito (ospedalizzazione per qualsiasi causa, visita al pronto soccorso o mortalità) tra gli anziani con ridotta funzionalità renale (eGFR <45 mL/min/1.73 m², non in dialisi, nessuna storia di trapianto) in ambito ambulatoriale. Inoltre, lo studio valuterà se la categoria basale di eGFR modifichi il rischio dell'esito composito a 30 giorni tra i pazienti che iniziano dosi più alte rispetto a più basse di sertralina come pazienti ambulatoriali. La coorte sarà ampliata per includere tutti i livelli basali di eGFR, categorizzati come ≥60, 45-59 e <45 mL/min/1.73 m².

Study Design and Setting: Fonti dei dati: Questo studio utilizzerà un disegno di coorte retrospettivo basato sulla popolazione utilizzando dati sanitari amministrativi collegati dell'Ontario, Canada. Se la coorte dell'Ontario è insufficiente per generare stime affidabili, la dimensione del campione sarà aumentata conducendo la stessa analisi utilizzando i dati amministrativi sanitari dell'Alberta. I dati dell'Ontario saranno ottenuti da ICES (ices.on.ca), che fornisce dati individuali sicuri e crittografati per i residenti dell'Ontario, tutti i quali hanno accesso universale ai servizi ospedalieri e medici in un sistema sanitario a pagamento unico finanziato dal governo. L'uso dei dati in questo studio è autorizzato ai sensi della sezione 45 dell'Ontario's Personal Health Information Protection Act, che non richiede la revisione da parte di un comitato etico di ricerca. Lo studio utilizzerà i database sanitari completi dell'Ontario, inclusi l'Ontario Drug Benefit (ODB) per i dati sulle prescrizioni, il Registered Persons Database (RPDB) per i dati demografici e lo stato vitale, il Canadian Institute for Health Information Discharge Abstract Database (CIHI-DAD) e il National Ambulatory Care Reporting System (NACRS) per le ospedalizzazioni e le visite di emergenza, il database dell'Ontario Health Insurance Plan (OHIP) per le richieste di rimborso dei medici, e l'Ontario Laboratories Information System (OLIS) per i dati di laboratorio, inclusa la creatinina sierica, per stimare la funzionalità renale. Se lo studio sarà condotto in Alberta, i dati saranno accessibili attraverso l'Alberta Kidney Disease Network (AKDN), con il set di dati disponibile fino circa al 2021. Il protocollo dello studio, inclusa la descrizione, il disegno e il piano di analisi statistica, sarà registrato pubblicamente prima di condurre le analisi degli esiti. I risultati dello studio saranno riportati in conformità con le linee guida RECORD per la segnalazione.

Study Population: Lo studio includerà tutti gli adulti di età pari o superiore a 66 anni con una velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) inferiore a 45 mL/min per 1.73 m². Saranno esclusi gli individui in dialisi o con una storia di trapianto renale. I partecipanti idonei devono aver ricevuto una nuova prescrizione ambulatoriale per sertralina orale a una dose iniziale di 25 o 50 mg al giorno, con una fornitura di almeno 7 giorni, tra il 2008 e il 2024. La data di dispensazione della prescrizione definirà la data indice. Per garantire un ingresso unico nella coorte, sarà considerata solo la prima prescrizione idonea per individuo, e ogni persona sarà inclusa nella coorte una sola volta. I pazienti saranno classificati come utilizzatori di sertralina a dose alta o a dose bassa.

Baseline Characteristics: Le variabili basali saranno ottenute dalle cartelle cliniche, dai file del censimento, dalle cartelle ospedaliere, dai dati di laboratorio e dalle richieste di rimborso dei medici. Queste variabili includeranno caratteristiche demografiche come età, sesso, ruralità e quintile di reddito del quartiere, così come comorbidità e uso di farmaci. Le comorbidità e l'utilizzo dei servizi sanitari saranno valutati utilizzando periodi di look-back di 5 anni e 1 anno dalla data indice, rispettivamente. L'uso di farmaci al basale sarà valutato entro 120 giorni prima della data indice. Tutti i partecipanti devono avere una misurazione della creatinina sierica ambulatoriale entro 365 giorni prima dell'ingresso nella coorte per consentire la stima dell'eGFR utilizzando l'equazione CKD-EPI 2021. Saranno esclusi gli individui con malattia renale allo stadio terminale, definiti come quelli in dialisi o con una storia di trapianto renale.

Outcomes: L'esito primario pre-specificato è un esito composito a 30 giorni di ospedalizzazione per qualsiasi causa, visita al pronto soccorso o mortalità. Solo la prima ospedalizzazione o visita al pronto soccorso entro i primi 30 giorni è inclusa. Ogni componente dell'esito composito primario (ospedalizzazione per qualsiasi causa, visite al pronto soccorso per qualsiasi causa o mortalità per qualsiasi causa) è codificato in modo preciso nei dati ICES. La finestra di osservazione per gli esiti dello studio inizia alla data di rifornimento della prescrizione e si estende per 30 giorni dopo l'inizio. La perdita al follow-up è prevista essere inferiore allo 0,3% poiché la finestra di osservazione è inferiore a 90 giorni. In questa fascia di età, l'emigrazione provinciale, che è la causa principale della perdita al follow-up, si verifica a un tasso inferiore allo 0,5% annuo. Il tempo di osservazione dei partecipanti sarà censurato alla prima occorrenza dell'esito di interesse, morte (se non è l'esito di interesse) o 30 giorni dopo la data indice.

Gli esiti secondari includeranno: (1) le singole componenti dell'esito composito primario (ospedalizzazione a 30 giorni per qualsiasi causa, visita al pronto soccorso a 30 giorni per qualsiasi causa e mortalità a 30 giorni per qualsiasi causa) analizzate separatamente; (2) un esito composito a 30 giorni di qualsiasi contatto ospedaliero (ricovero ospedaliero o visita al pronto soccorso) che coinvolge delirium o encefalopatia, inclusi disorientamento, alterazione transitoria della consapevolezza o altri sintomi non specificati che influenzano la funzione cognitiva, o un contatto ospedaliero con ricezione di una tomografia computerizzata urgente della testa; (3) un esito composito a 30 giorni di un contatto ospedaliero (ricovero ospedaliero o visita al pronto soccorso) con frattura (anca, femore, omero, polso/avambraccio, bacino e colonna vertebrale), cadute, ipotensione o sincope; e (4) un contatto ospedaliero a 30 giorni (ricovero ospedaliero o visita al pronto soccorso) con un esito composito di fibrillazione atriale/flutter, aritmia ventricolare o altre aritmie, inclusa l'inserzione di pacemaker, palpitazioni, tachicardia non specificata, blocco atrioventricolare, tachicardia sopraventricolare, altri disturbi della conduzione o defibrillatore cardiaco impiantabile.

Statistical analysis plan: Le variabili categoriche saranno riassunte come frequenze e proporzioni. Le variabili continue saranno riassunte come medie con deviazioni standard (SD) o mediane con intervalli interquartili (IQR), come appropriato. Le caratteristiche basali saranno confrontate tra il gruppo a dose alta (50 mg/giorno) e il gruppo a dose bassa (25 mg/giorno) utilizzando differenze medie standardizzate (SMD). Una SMD assoluta maggiore del 10% indicherà uno squilibrio significativo.

Bilanciamento del gruppo di confronto: Verrà utilizzata la ponderazione della probabilità inversa del trattamento (IPTW) basata sui punteggi di propensione per bilanciare le caratteristiche basali tra il gruppo a dose alta (50 mg/giorno) e il gruppo a dose bassa (25 mg/giorno), inclusi i predittori noti dell'uso di sertralina. I punteggi di propensione saranno generati utilizzando un modello di regressione logistica multivariabile che include tutte le caratteristiche basali. Verranno applicati i pesi dell'effetto medio del trattamento nei trattati (ATT): i pazienti nel gruppo a dose bassa riceveranno pesi calcolati come (punteggio di propensione / [1 - punteggio di propensione]), e i pazienti nel gruppo a dose alta riceveranno un peso di 1. Questo metodo creerà un pseudo-campione ponderato di pazienti con sertralina a dose bassa (25 mg/giorno) con caratteristiche basali simili a quelle del gruppo con sertralina a dose alta (50 mg/giorno). Le caratteristiche basali saranno confrontate tra i gruppi utilizzando differenze standardizzate sia nei campioni non ponderati che in quelli ponderati. Analisi di regressione: L'esito composito primario di ospedalizzazione per qualsiasi causa, visita al pronto soccorso per qualsiasi causa o mortalità per qualsiasi causa sarà valutato utilizzando la regressione di Poisson modificata per stimare il rischio relativo (IC 95%) e la regressione binomiale per stimare la differenza di rischio (IC 95%) nella coorte ponderata, con il gruppo a dose bassa di sertralina (25 mg/giorno) come riferimento. Analisi secondarie: Tutti gli esiti secondari saranno testati indipendentemente senza aggiustamento per confronti multipli. Ogni test sarà eseguito e riportato separatamente. L'esito primario sarà presentato con il suo valore P, e tutti gli esiti secondari saranno riportati come stime puntuali con intervalli di confidenza al 95%.

Additional analyses: I ricercatori condurranno cinque analisi supplementari. 1. Modificazione della misura dell'effetto (EMM): La coorte sarà ampliata per includere tutti i livelli di velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR), categorizzati in tre gruppi: eGFR ≥60, 45-<60 e <45 mL/min/1.73 m². Le caratteristiche basali tra i gruppi a dose alta (50 mg/giorno) e a dose bassa (25 mg/giorno) di sertralina saranno valutate utilizzando differenze standardizzate, sia per tutte le categorie di funzione renale combinate che all'interno di ogni categoria di eGFR. Per bilanciare le caratteristiche basali tra i gruppi a dose alta e a dose bassa, i ricercatori applicheranno il metodo di ponderazione della probabilità inversa del trattamento (IPTW), basato sui punteggi di propensione, per tutte le categorie di eGFR combinate e all'interno di ciascuna categoria. L'EMM sarà valutata sia su scale additive che moltiplicative. Per l'interazione additiva, sarà utilizzata la regressione binomiale con un collegamento identità per stimare le differenze di rischio, includendo un termine di interazione tra i gruppi di dose di sertralina e gli strati di eGFR. Per l'interazione moltiplicativa, la regressione di Poisson modificata stimerà i rischi relativi, includendo anche un termine di interazione tra i gruppi di dose e gli strati di eGFR. Le differenze di rischio stimate e il rischio relativo saranno riportati come stime puntuali con intervalli di confidenza al 95%. 2. Un'analisi di calcolo ad alto rendimento che coinvolge oltre 700 studi di coorte basati sulla popolazione di nuovi utilizzatori, ciascuno confrontando 74 esiti acuti (30 giorni) attraverso strati di funzione renale (PMID: 38186562), ha suggerito che l'uso di sertralina rispetto al non uso è associato a danni nei pazienti con ridotta funzionalità renale. Questa analisi ha utilizzato i dati dell'Ontario dal 1° gennaio 2008 al 1° marzo 2020. Sarà condotta un'analisi di sottogruppo per l'analisi primaria, limitando la coorte ai periodi prima del 1° marzo 2020 (sovrapponendosi al periodo di calcolo ad alto rendimento) e dopo il 1° marzo 2020 (nessuna sovrapposizione). 3. I rapporti di rischio per tutti gli esiti entro 30 giorni saranno calcolati per illustrare l'effetto dell'intervento nel tempo. Si prevede che i rapporti di rischio siano simili ai rischi relativi. 4. Saranno eseguite analisi del valore E per determinare la forza minima di associazione che un confonditore non misurato richiederebbe sia con il farmaco prescritto che con l'esito per eliminare l'associazione osservata. 5. Il rischio dell'esito primario sarà confrontato tra i nuovi utilizzatori di sertralina 50 mg/giorno e gli anziani senza uso di sertralina (non utilizzatori), così come tra i nuovi utilizzatori di sertralina 25 mg/giorno e i non utilizzatori. Saranno impiegate le stesse caratteristiche basali e metodi di analisi statistica dell'analisi primaria.

Combining Outcome Results from Ontario and Alberta. *Questo approccio sarà implementato solo se procede l'analisi dei dati dell'Alberta.* In Canada, i dati individuali dei pazienti non possono essere collegati tra province a causa delle normative sulla privacy. Per garantire la privacy dei dati e la conformità normativa, i risultati dell'Ontario e dell'Alberta saranno combinati utilizzando un metodo che preserva la privacy. Questo metodo prevede un singolo trasferimento di output di livello riassuntivo da ciascuna provincia al team di ricerca e adatterà le tecniche descritte da Shu et al. 2025.