Et åbent, enarmet, dosis-eskalerende fase I-studie, der evaluerer sikkerhed, tolerabilitet og foreløbig effekt af EDB-102 hos patienter med EGFR L858R-mutant, tredjegenerations TKI-resistent fremskreden ikke-småcellet lungekræft med levermetastaser
Et åbent, enarms, dosiseskalerings fase I-studie, der evaluerer sikkerhed, tolerabilitet og foreløbig effekt af EDB-102 hos patienter med EGFR L858R-mutant, tredjegenerations TKI-resistent fremskreden ikke-småcellet lungekræft med levermetastaser
Formålet med denne undersøgelse er at evaluere sikkerheden, tolerabiliteten og den foreløbige effekt af EDB-102-injektion hos patienter med fremskreden ikke-småcellet lungekræft (NSCLC), der har levermetastaser. Undersøgelsen retter sig specifikt mod patienter, der bærer EGFR-L858R-mutationen og har sygdomsprogression efter behandling med tredje generations EGFR-tyrosinkinasehæmmere (TKI'er, f.eks. osimertinib).
EDB-102 er en ny in vivo genredigeringsterapi. Den består af CRISPR-Cas9-mRNA og en enkelt-guide RNA (sgRNA) indkapslet i lipidnanopartikler (LNP'er). Lægemidlet er designet til specifikt at identificere og forstyrre den muterede EGFR-L858R-gen i tumorceller, og dermed hæmme tumortilvæksten. På grund af lever-målrettede egenskaber af LNP-bæreren, er denne terapi specielt rettet mod patienter med levermetastaser.
Dette er en fase I, åben-label, dosis-eskaleringsundersøgelse. Deltagere vil modtage en enkelt intravenøs (IV) infusion af EDB-102. Undersøgelsen vil følge et "3+3"-design for at bestemme den maksimale tolererede dosis (MTD) og den anbefalede fase II-dosis (RP2D). Deltagere vil blive overvåget for bivirkninger, og tumorbiopsier vil blive indsamlet for at vurdere lægemidlets genredigeringseffektivitet.
Studieoversigt
Status
Status
Betingelser
Betingelser
Intervention / Behandling
Intervention / Behandling
Detaljeret beskrivelse
Dette er en single-center, åben-label, single-arm, dose-eskalerende fase I klinisk undersøgelse designet til at vurdere sikkerhed, tolerabilitet, farmakokinetik (PK), farmakodynamik (PD) og foreløbig anti-tumor aktivitet af EDB-102-injektion hos patienter med EGFR-L858R-mutationspositiv fremskreden NSCLC og levermetastaser, som har haft progression på eller er intolerante overfor tredjegenerations EGFR-TKI'er.
Undersøgelsesmedicin og mekanisme:
EDB-102 anvender CRISPR-Cas9-genredigeringssystemet leveret via lipidnanopartikler (LNPs). SgRNA'en er designet til at målrette NGG PAM-sekvensen genereret specifikt af T>G-mutationen på EGFR L858R-lokuset, hvilket sikrer høj specifikitet for den muterede allel, mens den sparer den vildtype-EGFR. LNP-bæreren letter levering primært til leveren ved at udnytte den ApoE-medierede endogene målrettingsmekanisme.
Undersøgelsesdesign:
Undersøgelsen består af en dose-eskaleringsfase og en potentiel ekspansionsfase. Dose-eskalering: Et modificeret "3+3"-design vil blive brugt kombineret med en initial accelereret titrering for den laveste dosis. Tre dosisniveauer er planlagt: 0,1 mg/kg, 0,3 mg/kg og 0,6 mg/kg.
Accelereret titrering: For lavdosis-kohorten (0,1 mg/kg) kan single-patient-kohorter bruges i starten. Hvis sikkerhedssignaler (≥ grad 2 bivirkning) opstår, skifter designet til standard 3+3.
Standard 3+3: For mellem- og høje doser (0,3 mg/kg og derover) vil kohorter inkludere 3 til 6 patienter. Dose-eskalering fortsætter baseret på forekomsten af dosebegrænsende toksiciteter (DLT'er) observeret i løbet af den 28-dages DLT-observationsperiode.
Ekspansionsfase: Når den maksimalt tolererede dosis (MTD) er identificeret, kan en ekspansionskohorte blive inkluderet på MTD-niveauet for yderligere at vurdere sikkerhed og PK/PD.
Intervention:
Kvalificerede patienter vil modtage et obligatorisk præmedikationsregime (kortikosteroider, H1/H2-receptorantagonister) for at mindske infusion-relaterede reaktioner. EDB-102 administreres som en enkelt intravenøs infusion over 2 timer. I ekspansionsfasen kan et multidosis-regime (f.eks. Q4W) blive undersøgt baseret på sikkerhedsdata.
Nøglevurderinger:
Sikkerhed: Overvågning af bivirkninger (AEs), alvorlige bivirkninger (SAEs) og DLT'er i henhold til CTCAE v5.0. Særlig opmærksomhed rettes mod infusion-relaterede reaktioner (IRR), cytokinfrigivelsessyndrom (CRS) og levertoksicitet.
Effekt: Tumorsvarvurdering ved brug af RECIST 1.1 på dag 21, uge 24 og efterfølgende besøg.
Farmakodynamik: Levertumorbiopatier før og efter behandling vil blive indsamlet for at kvantificere gen-knockout-effektiviteten (Indel-frekvens) via Next-Generation Sequencing (NGS) og for at vurdere EGFR-proteinreduktion via IHC. Off-target-effekter vil blive overvåget ved brug af højdybde-sekventering.
Immunogenicitet: Måling af anti-Cas9- og anti-LNP-antistoffer.
Undersøgelsestype
Undersøgelsestype
Tilmelding (Anslået)
Tilmelding
Fase
Fase
- Fase 1
Kontakter og lokationer
Studiekontakt
Studiekontakt
- Navn: Shuhang Wang, PhD
- Telefonnummer: 13581809307
- E-mail: wangshuhang@cicams.ac.cn
Undersøgelse Kontakt Backup
- Navn: Aiwen Jian, Bachelor
- Telefonnummer: 18259205792
- E-mail: jaw_evin@163.com
Deltagelseskriterier
Berettigelseskriterier
Berettigelseskriterier
Aldre berettiget til at studere
- Voksen
- Ældre voksen
Tager imod sunde frivillige
Beskrivelse
Inklusionskriterier:
- Alder ≥18 og ≤75 år, alle køn.
- Histologisk eller cytologisk bekræftet, ikke-resekabel lokal fremskreden eller metastatisk (stadie IV) ikke-småcellet lungekræft (NSCLC).
- Tidligere behandling med mindst en tredjegenerations EGFR-TKI (f.eks. osimertinib) med radiologisk bekræftet sygdomsfremskridt ifølge RECIST 1.1 eller intolerance, og ingen samtidig antikræftbehandling i denne periode.
- Tilgængelighed af tumorvæv opnået efter fremskridt på tredjegenerations EGFR-TKI, med EGFR L858R-mutation bekræftet i tumorvævet eller blodprøven efter fremskridt ved hjælp af central laboratorie- eller undersøgelsessted-validerede metoder (f.eks. WES eller RNAseq).
- Mindst én målebar leverskade pr. RECIST 1.1, bekræftet ved biopsi, med EGFR L858R-mutation verificeret i skaden ved hjælp af central laboratorie- eller undersøgelsessted-validerede metoder (f.eks. WES eller RNAseq).
- ECOG præstationsstatus på 0 eller 1.
- Tilstrækkelig organ- og knoglemarvsfunktion: a) Hematologisk: inden for 14 dage før indskrivning og uden nylig transfusion eller vækstfaktorbehandling: ANC ≥1,5×10⁹/L, Hb ≥90 g/L, PLT ≥75×10⁹/L, WBC >3,0×10⁹/L. b) Hepatisk: TBIL ≤1,5×ULN, ALT ≤5×ULN, AST ≤5×ULN. c) Renal: serumkreatinin ≤1,5×ULN eller kreatininclearance (CrCl) ≥50 mL/min. d) Koagulation: PT ≤1,5×ULN, APTT ≤1,5×ULN, INR ≤1,5×ULN.
- Evne og vilje til at give skriftligt informeret samtykke, overholde undersøgelsesprocedurer og samarbejde med undersøgelsespersonale.
Eksklusionskriterier:
- Tidligere eksponering for genredigeringsbehandlinger (f.eks. CRISPR, TALEN, ZFN).
- Modtagelse af kemoterapi, stråleterapi, biologisk behandling, endokrin behandling, målrettet behandling, immunterapi eller andre antikræftmidler inden for 4 uger før første dosis af undersøgelsesmedicinen. For orale fluoropyrimidiner eller småmolekylære målrettede midler er udvaskningsperioden 2 uger eller 5 halveringstider for medicinen, alt efter hvad der er længst.
- Modtagelse af enhver undersøgelsesmæssig, ikke-godkendt behandling inden for 4 uger før første dosis af undersøgelsesmedicinen.
- Tilstedeværelse af andre kendte drivergenændringer, der giver TKI-resistens, med undtagelse af EGFR-mutationer, medmindre disse forekommer som komutationer, herunder: Bypass-aktivering af signalveje: Højniveau MET-amplifikation: påvist ved WES (genkopital >5) eller FISH (MET/CEP7-forhold ≥2,0). Højniveau HER2-amplifikation: påvist ved ISH (genkopital ≥6 per kerne, HER2/CEP17-forhold ≥2,0). Andre erhvervede resistensdrivermutationer: Nyopståede bekræftede resistensmutationer, f.eks. KRAS eller BRAF-V600E. Aktiverende mutationer i PI3K/AKT/mTOR-signalvejsgener (f.eks. PIK3CA). Tab af primær EGFR-mutation: fravær af den originale EGFR L858R-mutation i tumorvæv efter resistens.
- Kendt allergi eller bivirkningsreaktion over for lipidnanopartikel (LNP)-komponenter.
- Ukontrolleret hypertension (systolisk BT >150 mmHg og/eller diastolisk BT >100 mmHg trods regelmæssig antihypertensiv behandling) eller historie for hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati.
- Lidelse i leveren, herunder cirrose, hepatitis eller historie for hepatitis B- eller C-infektion.
- Ustabil angina eller akut myokardieinfarkt, eller historie for disse hændelser inden for de sidste 6 måneder.
- Historie for ondartethed inden for de sidste 5 år, undtagen behandlet basalcelcarcinom, kutant planocellulært carcinom, livmoderhalskræft eller mave-tarmkræft.
- Gravid, ammende, positiv graviditetstest eller uvillighed til at bruge prævention hos præmenopausale kvinder. Kvinder anses for at være postmenopausale, hvis de har været amenorroiske i ≥2 år. Mandlige patienter, der er uvillige til at bruge prævention under undersøgelsen, er også udelukket.
- Leptomeningeal, hjernestamme- eller rygradsmetastaser, eller aktive CNS-metastaser med kompression. Deltagere med tidligere behandlede hjerne-metastaser kan deltage, hvis de er klinisk stabile ≥4 uger før første administration af undersøgelsesmedicin og uden kortikosteroider i ≥14 dage.
- Enhver tilstand, som undersøgeren anser for at gøre deltageren uegnet til at deltage i undersøgelsen.
Studieplan
Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?
Design detaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: N/A
- Interventionel model: Enkelt gruppeopgave
- Maskning: Ingen (Åben etiket)
Antal våben
Våben og indgreb
Deltagergruppe / ArmDeltagergruppe / Arm |
Intervention / BehandlingIntervention / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentel: EDB-102
Deltagerne vil modtage en enkelt intravenøs infusion af EDB-102.
Denne undersøgelse følger en dosisstigeringsdesign med planlagte dosisgrupper på 0,1 mg/kg, 0,3 mg/kg og 0,6 mg/kg. |
Dosiseskalering: Enkelt IV-dosis på dag 0, efterfulgt af en 28-dages DLT-observationsperiode. Dosisudvidelse (efter MTD): Q4W-dosering i op til 3 cyklusser, afhængigt af sikkerhedsdata. |
Hvad måler undersøgelsen?
Primære resultatmål
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tidsramme |
|---|---|
|
Bivirkninger (AEs) og Alvorlige Bivirkninger (SAEs)
Tidsramme: Overvågning af bivirkninger gennem hele forsøgets varighed (op til 2 år efter dosering).
|
Overvågning af bivirkninger gennem hele forsøgets varighed (op til 2 år efter dosering).
|
|
Forekomst af dosisbegrænsende toksicitet (DLT)
Tidsramme: DLT-observationsperioden er 28 dage efter den første dosis
|
DLT-observationsperioden er 28 dage efter den første dosis
|
Sekundære resultatmål
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tidsramme |
|---|---|
|
Objektiv responsrate (ORR)
Tidsramme: Dag 28 efter administration, slutningen af opfølgningsperioden og ved tidlig tilbagetrækning.
|
Dag 28 efter administration, slutningen af opfølgningsperioden og ved tidlig tilbagetrækning.
|
|
EGFR Proteinudtryksniveau
Tidsramme: Baseline (præ-dosis) og efterbehandling (f.eks. dag 21 eller dag 28).
|
Baseline (præ-dosis) og efterbehandling (f.eks. dag 21 eller dag 28).
|
|
Knockouteffektiviteten af EGFR-L858R-mutantgenet
Tidsramme: Baseline og dag 28 efter administration
|
Baseline og dag 28 efter administration
|
Samarbejdspartnere og efterforskere
Sponsor
Sponsor
Efterforskere
Efterforskere
- Ledende efterforsker: Ning Li, PhD, Chinese Academy of Medical Sciences & Peking Union Medical College
Datoer for undersøgelser
Studer store datoer
Studiestart (Anslået)
Studiestart
Primær færdiggørelse (Anslået)
Primær færdiggørelse
Studieafslutning (Anslået)
Studieafslutning
Datoer for studieregistrering
Først indsendt
Først indsendt
Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier
Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier
Først opslået (Faktiske)
Først opslået
Opdateringer af undersøgelsesjournaler
Sidste opdatering sendt (Faktiske)
Sidste opdatering sendt
Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier
Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier
Sidst verificeret
Sidst verificeret
Mere information
Begreber relateret til denne undersøgelse
Nøgleord
Yderligere relevante MeSH-vilkår
Andre undersøgelses-id-numre
Andre undersøgelses-id-numre
- NCC6018/NCCH6018
Plan for individuelle deltagerdata (IPD)
Planlægger du at dele individuelle deltagerdata (IPD)?
Lægemiddel- og udstyrsoplysninger, undersøgelsesdokumenter
Studerer et amerikansk FDA-reguleret lægemiddelprodukt
Studerer et amerikansk FDA-reguleret enhedsprodukt
Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .